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【摘要】 目的：觀察HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者给予三种核苷（酸）类似物初始抗病毒治疗，达到2005年版慢性乙型肝炎防治指南停药标准，停药1年内复发情况，分析抗病毒药物种类、抗病毒疗程与复发是否存在相关性。方法：选取2005年1月-2013年1月本院确诊的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者146例为治疗组，其中拉米夫定46例，阿德福韦53例，恩替卡韦47例，复发患者为复发组108例。治疗组观察病例数、年龄、性别、HBVDNA定量、ALT值、国际标准化比值（INS）及中位抗病毒疗程，复发组观察病例数、年龄、性别、中位抗病毒疗程及复发率。比较三种抗病毒药物停药1年的复发率；复发组观察4个时间段（3个月内，3～6个月，6～9个月，9～12个月）的复发例数；治疗组以抗病毒疗程（≤3年，>3年）分两组，比较两组复发率。结果：达到停药标准1年的患者，拉米夫定复发率69%，阿德福韦为77%，恩替卡韦为74%。三种核苷（酸）类似物总体复发率74%，比较差异均无统计学意义（P>0.05）。复发时间段集中于3～6个月，抗病毒疗程≤3年74例，复发55例（74.3%）；>3年72例，复发53例（73.6%），两组复发率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：三种核苷（酸）类似物初治HBeAg阴性慢性乙型肝炎达到停药标准停药1年内复发率高，但无显著差异，抗病毒疗程与复发未发现具有相关性。
【关键词】 核苷（酸）类似物； HBeAg阴性慢性乙型肝炎； 复发
【Abstract】 Objective：To observe the patients with HBeAg negative chronic hepatitis B initially treated by 3 kinds of nucleoside （acid） analogues reached the withdrawal standard according to the 2005 edition of chronic hepatitis B prevention and treatment guidelines and the relapse within a year after withdrawal，also to analyse whether there is a correlation among the variety of antiviral drugs， antiviral treatment and viral relapse.Method：146 patients with HBeAg negative chronic hepatitis B diagnosed in our hospital from January 2005 to January 2013 were selected as treatment group，including 46 cases treated with Lamivudine，53 cases with Adefovi，47 cases with Entecavir. 108 recurrent patients were selected as relapse group.The number，age，gender，HBVDNA quantification，ALT value，international normalized ratio and median antiviral treatment period of patients were observed among the treatment groups，and the number，age，gender，relapse rate，median antiviral treatment period and relapse rate of patients were observed in the relapse group.Comparedthe relapse rate of three kinds of antiviral drugs for 1 years；the recurrent group to observe the 4 time periods（under 3 months，3-6 months，6-9 months，9-12 months）were observed in the relapse group，the treatment group were treated with antiviral treatment（≤3 years，>3 years） were divided into two groups，two groups were compared the recurrence rate.Result：Patients who discontinued the standard with 1 year，the recurrence rate was 69% in the Lamivudine group，77% in the Adefovi group，74% in the Entecavir group.The overall relapse rate of three kinds of nucleoside（acid） analogues was 74%，the differences were no statistically significant（P>0.05）.Relapse mainly occured in 3-6 months，the antiviral treatment course under 3 years recured of 74 cases，relepse of 55 cases（74.3%）；the antiviral treatment course over 3 years recured of 72 cases，relepse of 53 cases（73.6%），the differences were no statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Patients with HBeAg negative chronic hepatitis B initially treated by 3 kinds of nucleoside（acid） analogues reaching withdrawal standard has high relapse rate in a year after withdrawal，but there is no significant difference.There is no correlation between the antiviral treatment course and relapse. 【Key words】 Nucleoside（acid） analogues； HBeAg negative chronic hepatitis B； Relapse
First-author’s address：The Sixth People’s Hospital of Huizhou，Huizhou 516211，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.009
核苷（酸）类似物是慢性乙肝的主要抗病毒药物，其中拉米夫定、阿德福韦及恩替卡韦三种核苷（酸）类似物应用较广。通过长期抗病毒治疗，以达到长期抑制病毒，保护肝脏健康为目的已成共识，但停药后复发是常见问题，可能导致病情恶化的后果，尤其在HBeAg阴性慢性乙型肝炎中更为突出。回顾性分析本院2005年1月-2013年1月HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的资料，观察核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎停用后复发情况，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2005年1月-2013年1月本院确诊的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者146例为治疗组，其中拉米夫定46例，阿德福韦53例，恩替卡韦47例，复发患者为复发组108例。所有患者均排除乙肝肝硬化、肝衰竭、肝癌、重叠病毒感染（甲、丁、丙、戊肝病毒、人类免疫缺陷病毒）、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病及药物性肝病，均符合2005年版我国慢性乙型肝炎防治指南规定的HBeAg阴性慢性乙肝抗病毒治疗指征[1]。分别给予拉米夫定（商品名：贺普丁）、阿德福韦（商品名：贺维力）、恩替卡韦（商品名：博路定）三组核苷（酸）类似物抗病毒初始治疗。所有病例均达到停药标准，停药标准参考2005年版[1]、2010年版慢性乙型肝炎防治指南[2]，HBeAg阴性患者达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常后至少巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达到2年半，可考虑停药。三组中位抗病毒疗程比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。复发：达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高[1]。
1.2 方法 达到停药标准停药后3个月内至少每1个月检测1次肝功能、HBVDNA定量、乙肝两对半，如有病情变化，则缩短随访间隔。未出现变化，以后每3个月监测以上指标，所有患者停药后观察达1年。
1.3 观察指标 治疗组统计三种核苷（酸）类似物治疗前的病例数、年龄、性别、HBVDNA定量、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、国际标准化比值（INS）、中位抗病毒疗程，复发组统计三种核苷（酸）类似物停药1年内病毒学复发的病例数、年龄、性别、复发率及中位抗病毒疗程，分析两组中三种核苷（酸）类似物的复发特点及复发率是否存在统计学差异；复发组统计4个时间段的复发例数，3个月内（满3个月）、3～6个月（满6个月）、6～9个月（满9月），9～12个月（满12个月），观察复发的时间特点；治疗组以抗病毒疗程分为≤3年及>3年两组，分别统计复发例数及复发率，分析抗病毒疗程与复发的相关性。复发率=复发例数/总例数×100%。
1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件对所得数据进行统计分析。计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的一般资料比较 所有符合入选条件患者146例，复发108例。服用拉米夫定46例，男36例，女10例；年龄21～68岁，平均（42.7±11.3）岁；疗程2.5～7.2年，平均（4.5±0.8年）年。拉米夫定复发32例，男24例，女8例；年龄26～58岁，平均（42.3±10.3）岁；疗程2.7～5.9年，平均（4.2±0.9）年。服用阿德福韋酯53例，男45例，女8例；年龄19～67岁，平均（41.1±11.5）岁；疗程2.8～8.5年，平均（4.9±0.9）年。阿德福韦复发41例，男36例，女5例；年龄28～55岁，平均（40.1±10.7）岁；疗程3.7～7.5年，平均（4.6±1.1）年。服用恩替卡韦者47例，男40例，女7例；年龄20～64岁，平均（45.3±13.8）岁；疗程3.0～6.8年，平均（4.7±0.8）年。恩替卡韦复发35例，男30例，女5例；年龄25～56岁，平均（44.7±12.6）岁；
疗程2.8～5.5年，平均（4.1±1.0）年。结果显示，治疗组在服药达到停药标准1年内的复发情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1、2。
2.2 三种核苷（酸）类似物在4个时间段的复发情况 三种核苷（酸）类似物初治HBeAg阴性慢性乙型肝炎达到停药标准后1年内复发的时间段集中在3～6个月，见表3。
2.3 治疗组在不同抗病毒疗程的复发情况比较 结果显示，病程≤3年及>3年的复发情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。
3 讨论
核苷（酸）类似物已经广泛应用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗，但耐药问题日益成为临床的难点及热点[3]。我国2015年最新发布的指南HBeAg阴性慢性乙型肝炎停药标准，达到HBsAg消失，且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月），可考虑停药[4]。新指南对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者停药制定更漫长的疗程。由于HBVDNA复制模板ccc DNA半衰期较长，并可随肝细胞再生进入子代细胞中，现有的抗病毒药物难以将其从体内彻底清除，故导致停药后复发率较高，因此应用核苷（酸）类似物只能希望通过延长疗程使之耗竭[5]。按照原有指南的严格停药标准，44%～61.4%的患者在1年内复发[6-7]，即使HBsAg阴性，HBV DNA检测不到，也可能因免疫抑制剂或细胞毒性药物使用后导致乙肝病毒（HBV）再激活而复发[8]。况且有些患者因依从性、生育、费用等各种原因而自行或强烈要求停药。因此停药复发问题终究无法避免。对于三种核苷（酸）类抗病毒药停药复发以往研究较少，得出的结论也不一致[9-11]。国内梁延秀等[12]研究未发现抗病毒药物种类及停药后复发无相关性，但Jeng等[13]的研究HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，恩替卡韦停药1年内累积的复发率低于拉米夫定及替比夫定。本研究显示，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦初治HBeAg阴性慢性乙型肝炎达到2005年版、2010年版停药标准后1年内复发无显著差异[1-2]，总体复发率74%。陈尚军等[14]研究79例慢性乙型肝炎病例使用核苷（酸）类似物在达到2010年版停药标准停药1年内HBVDNA及ALT复发随着时间延长而递增[2]，而本研究发现，停药1年内复发相对集中于停药3～6个月内。Pan等[15]报道HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换巩固治疗的疗程与复发具有相关性。关于HBeAg阴性抗病毒治疗疗程与病毒复发是否也存在相关性，国内外指南及近期研究结果，HBeAg阴性最基本的停药原则是HBsAg消失，而且必须继续巩固治疗，延长疗程可减少复发[9，16]。本研究按照2005年版、2010年版停药标准[1-2]，所有病例并未出现HBsAg消失，结果显示，抗病毒疗程≤3年与>3年的患者于停药1年内复发比较，差异均无统计学意义（P>0.05），未发现疗程与复发率存在相关性。但研究的是停药观察1年的病例，对于停药1年以后复发的情况还需要进行后续观察及对照。病毒学复发可伴临床复发，甚至有可能出现慢加急性肝衰竭，延长疗程也未必能改善发生慢性加急性肝衰竭生存率[17]。因此停药密切监测是非常必要，尤其在停药的早期。 对于初治，治疗有效且达到停药标准的复发患者一般建议继续选用初治药物治疗，但因国内外多项研究提示，已经严格执行停药标准仍然复发，说明再治疗疗程较长，考虑到长期治疗耐药风险，推荐首选强效低耐药物（恩替卡韦或替诺韦诺）长期治疗[18-22]。
参考文献
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（收稿日期：2017-04-11） （本文編辑：周亚杰）
【关键词】 核苷（酸）类似物； HBeAg阴性慢性乙型肝炎； 复发
【Abstract】 Objective：To observe the patients with HBeAg negative chronic hepatitis B initially treated by 3 kinds of nucleoside （acid） analogues reached the withdrawal standard according to the 2005 edition of chronic hepatitis B prevention and treatment guidelines and the relapse within a year after withdrawal，also to analyse whether there is a correlation among the variety of antiviral drugs， antiviral treatment and viral relapse.Method：146 patients with HBeAg negative chronic hepatitis B diagnosed in our hospital from January 2005 to January 2013 were selected as treatment group，including 46 cases treated with Lamivudine，53 cases with Adefovi，47 cases with Entecavir. 108 recurrent patients were selected as relapse group.The number，age，gender，HBVDNA quantification，ALT value，international normalized ratio and median antiviral treatment period of patients were observed among the treatment groups，and the number，age，gender，relapse rate，median antiviral treatment period and relapse rate of patients were observed in the relapse group.Comparedthe relapse rate of three kinds of antiviral drugs for 1 years；the recurrent group to observe the 4 time periods（under 3 months，3-6 months，6-9 months，9-12 months）were observed in the relapse group，the treatment group were treated with antiviral treatment（≤3 years，>3 years） were divided into two groups，two groups were compared the recurrence rate.Result：Patients who discontinued the standard with 1 year，the recurrence rate was 69% in the Lamivudine group，77% in the Adefovi group，74% in the Entecavir group.The overall relapse rate of three kinds of nucleoside（acid） analogues was 74%，the differences were no statistically significant（P>0.05）.Relapse mainly occured in 3-6 months，the antiviral treatment course under 3 years recured of 74 cases，relepse of 55 cases（74.3%）；the antiviral treatment course over 3 years recured of 72 cases，relepse of 53 cases（73.6%），the differences were no statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Patients with HBeAg negative chronic hepatitis B initially treated by 3 kinds of nucleoside（acid） analogues reaching withdrawal standard has high relapse rate in a year after withdrawal，but there is no significant difference.There is no correlation between the antiviral treatment course and relapse. 【Key words】 Nucleoside（acid） analogues； HBeAg negative chronic hepatitis B； Relapse
First-author’s address：The Sixth People’s Hospital of Huizhou，Huizhou 516211，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.009
核苷（酸）类似物是慢性乙肝的主要抗病毒药物，其中拉米夫定、阿德福韦及恩替卡韦三种核苷（酸）类似物应用较广。通过长期抗病毒治疗，以达到长期抑制病毒，保护肝脏健康为目的已成共识，但停药后复发是常见问题，可能导致病情恶化的后果，尤其在HBeAg阴性慢性乙型肝炎中更为突出。回顾性分析本院2005年1月-2013年1月HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的资料，观察核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎停用后复发情况，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2005年1月-2013年1月本院确诊的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者146例为治疗组，其中拉米夫定46例，阿德福韦53例，恩替卡韦47例，复发患者为复发组108例。所有患者均排除乙肝肝硬化、肝衰竭、肝癌、重叠病毒感染（甲、丁、丙、戊肝病毒、人类免疫缺陷病毒）、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病及药物性肝病，均符合2005年版我国慢性乙型肝炎防治指南规定的HBeAg阴性慢性乙肝抗病毒治疗指征[1]。分别给予拉米夫定（商品名：贺普丁）、阿德福韦（商品名：贺维力）、恩替卡韦（商品名：博路定）三组核苷（酸）类似物抗病毒初始治疗。所有病例均达到停药标准，停药标准参考2005年版[1]、2010年版慢性乙型肝炎防治指南[2]，HBeAg阴性患者达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常后至少巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达到2年半，可考虑停药。三组中位抗病毒疗程比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。复发：达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高[1]。
1.2 方法 达到停药标准停药后3个月内至少每1个月检测1次肝功能、HBVDNA定量、乙肝两对半，如有病情变化，则缩短随访间隔。未出现变化，以后每3个月监测以上指标，所有患者停药后观察达1年。
1.3 观察指标 治疗组统计三种核苷（酸）类似物治疗前的病例数、年龄、性别、HBVDNA定量、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、国际标准化比值（INS）、中位抗病毒疗程，复发组统计三种核苷（酸）类似物停药1年内病毒学复发的病例数、年龄、性别、复发率及中位抗病毒疗程，分析两组中三种核苷（酸）类似物的复发特点及复发率是否存在统计学差异；复发组统计4个时间段的复发例数，3个月内（满3个月）、3～6个月（满6个月）、6～9个月（满9月），9～12个月（满12个月），观察复发的时间特点；治疗组以抗病毒疗程分为≤3年及>3年两组，分别统计复发例数及复发率，分析抗病毒疗程与复发的相关性。复发率=复发例数/总例数×100%。
1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件对所得数据进行统计分析。计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的一般资料比较 所有符合入选条件患者146例，复发108例。服用拉米夫定46例，男36例，女10例；年龄21～68岁，平均（42.7±11.3）岁；疗程2.5～7.2年，平均（4.5±0.8年）年。拉米夫定复发32例，男24例，女8例；年龄26～58岁，平均（42.3±10.3）岁；疗程2.7～5.9年，平均（4.2±0.9）年。服用阿德福韋酯53例，男45例，女8例；年龄19～67岁，平均（41.1±11.5）岁；疗程2.8～8.5年，平均（4.9±0.9）年。阿德福韦复发41例，男36例，女5例；年龄28～55岁，平均（40.1±10.7）岁；疗程3.7～7.5年，平均（4.6±1.1）年。服用恩替卡韦者47例，男40例，女7例；年龄20～64岁，平均（45.3±13.8）岁；疗程3.0～6.8年，平均（4.7±0.8）年。恩替卡韦复发35例，男30例，女5例；年龄25～56岁，平均（44.7±12.6）岁；
疗程2.8～5.5年，平均（4.1±1.0）年。结果显示，治疗组在服药达到停药标准1年内的复发情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1、2。
2.2 三种核苷（酸）类似物在4个时间段的复发情况 三种核苷（酸）类似物初治HBeAg阴性慢性乙型肝炎达到停药标准后1年内复发的时间段集中在3～6个月，见表3。
2.3 治疗组在不同抗病毒疗程的复发情况比较 结果显示，病程≤3年及>3年的复发情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。
3 讨论
核苷（酸）类似物已经广泛应用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗，但耐药问题日益成为临床的难点及热点[3]。我国2015年最新发布的指南HBeAg阴性慢性乙型肝炎停药标准，达到HBsAg消失，且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月），可考虑停药[4]。新指南对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者停药制定更漫长的疗程。由于HBVDNA复制模板ccc DNA半衰期较长，并可随肝细胞再生进入子代细胞中，现有的抗病毒药物难以将其从体内彻底清除，故导致停药后复发率较高，因此应用核苷（酸）类似物只能希望通过延长疗程使之耗竭[5]。按照原有指南的严格停药标准，44%～61.4%的患者在1年内复发[6-7]，即使HBsAg阴性，HBV DNA检测不到，也可能因免疫抑制剂或细胞毒性药物使用后导致乙肝病毒（HBV）再激活而复发[8]。况且有些患者因依从性、生育、费用等各种原因而自行或强烈要求停药。因此停药复发问题终究无法避免。对于三种核苷（酸）类抗病毒药停药复发以往研究较少，得出的结论也不一致[9-11]。国内梁延秀等[12]研究未发现抗病毒药物种类及停药后复发无相关性，但Jeng等[13]的研究HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，恩替卡韦停药1年内累积的复发率低于拉米夫定及替比夫定。本研究显示，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦初治HBeAg阴性慢性乙型肝炎达到2005年版、2010年版停药标准后1年内复发无显著差异[1-2]，总体复发率74%。陈尚军等[14]研究79例慢性乙型肝炎病例使用核苷（酸）类似物在达到2010年版停药标准停药1年内HBVDNA及ALT复发随着时间延长而递增[2]，而本研究发现，停药1年内复发相对集中于停药3～6个月内。Pan等[15]报道HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换巩固治疗的疗程与复发具有相关性。关于HBeAg阴性抗病毒治疗疗程与病毒复发是否也存在相关性，国内外指南及近期研究结果，HBeAg阴性最基本的停药原则是HBsAg消失，而且必须继续巩固治疗，延长疗程可减少复发[9，16]。本研究按照2005年版、2010年版停药标准[1-2]，所有病例并未出现HBsAg消失，结果显示，抗病毒疗程≤3年与>3年的患者于停药1年内复发比较，差异均无统计学意义（P>0.05），未发现疗程与复发率存在相关性。但研究的是停药观察1年的病例，对于停药1年以后复发的情况还需要进行后续观察及对照。病毒学复发可伴临床复发，甚至有可能出现慢加急性肝衰竭，延长疗程也未必能改善发生慢性加急性肝衰竭生存率[17]。因此停药密切监测是非常必要，尤其在停药的早期。 对于初治，治疗有效且达到停药标准的复发患者一般建议继续选用初治药物治疗，但因国内外多项研究提示，已经严格执行停药标准仍然复发，说明再治疗疗程较长，考虑到长期治疗耐药风险，推荐首选强效低耐药物（恩替卡韦或替诺韦诺）长期治疗[18-22]。
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（收稿日期：2017-04-11） （本文編辑：周亚杰）