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【摘要】目的:探讨使用拉米夫定后产生不良反应的一般规律和特点。方法:对我院2000～2006年发生的48例拉米夫定不良反应进行统计和分析。结果：拉米夫定不良反应临床表现多种多样，以肝炎病情加重为主。结论:临床上拉米夫定发生不良反应虽少，但是少数病人可能发生严重后果，要予以重视。
【关键词】拉米夫定;不良反应;分析
48 examples Lami husband decides the medicine untoward effect analysis
DAN Zhihong
【Abstract】Objective: To discuss the general rules and characteristics of adverse drug reactions (ADRS) of lamivudine.Method : 48 example lamivudine who 2000~2006year occurs to my courtyard decides the untoward effect to carry on the statistics and the analysis. RESULTS:The adverse drug reactions (ADRs) of lamivudine clinical manifestation to be many and varied, by hepatitis condition aggravation primarily. CONCLUSION :although the adverse drug reactions (ADRs) of lamivudine to be few surely, but the minority patient possibly has the serious results, must give to take seriously.
【Key words】Lamivudine;Adverse drug reactions (ADRs);Analysis
近几年有关拉米夫定ADR 的报道逐渐增多, 表明其并非绝对安全无毒、人人皆宜，随着临床应用的日趋普遍,其不良反应的发生率和报告频度亦逐年递增，笔者对我院2000～2006年发生的48例拉米夫定不良反应进行回顾性分析，现报告如下。
1资料与方法
1. 1一般资料:48例中,男29例、女19例,年龄12～66岁,平均(29. 8 ±10. 2) 岁; 病程1～11年,平均(4. 78 ±2. 88) 年;CHB 轻度14 例,中度4例。诊断均符合2000 年9 月(西安) 全国病毒性肝炎诊断标准[1] 。所有患者均服用拉米夫定治疗乙肝，用药方法：拉米夫定100 mg ,口服,1次/ d ,疗程为1年。
1.2方法:对我院2000～2006年发生拉米夫定不良反应的病例进行统计和分析。监测方法：观察服药期间病人的病情变化,不良反应发生情况及其处理方法。判断标准：不良反应的诊断按卫生部药物不良反应监察中心制定的药物不良反应判断标准。
2结果
2.1性别和年龄分布:年龄 7～72岁，见表1。
3讨论
拉米夫定是核苷类抗病毒药,具有抑制乙型肝炎病毒(HBV)逆转录酶的作用，早的临床安全性研究认为, 拉米夫定安全有效, 不良反应小且发生率低,。其一般不良反应为恶心、头痛、头晕、肝区不适等,患者容易适应和耐受,因此一定程度上被忽视，近几年有关拉米夫定ADR 的报道逐渐增多, 表明其并非绝对安全无毒、人人皆宜。
3.1锥体外系反应:本组7 例, 占14.6%主要表现为嗜睡、乏力、阵发性痉挛性斜颈、表情滞、偏身上肢舞蹈样动作、肌肉震颤、吞咽及构音障碍、躁动不安等锥体外系症状,患者年龄11~15岁，均为乙肝患者，服用拉米夫定一年以上，既往体检，服用拉米夫定前均无任何症状，停药后, 予东莨菪碱、安定肌肉注射等治疗后症状逐渐消失，其多发生于青少年,机制尚不清楚,可能是年轻人神经系统功能不健全,拉米夫定通过血脑屏障阻碍黑质-纹状体通路的多巴胺受体,胆碱能神经功能占优势所致提示青少年应慎用拉米夫定, 或合用苯海索以防止锥体外系反应。
3.2致慢性乙型肝炎加重。本组17例，占35.4%,拉米夫定最为严重的ADR 就是在服药期间或者在停药后发生乙肝情加重的情况,大部分发生在停药后,因而有人称之为“拉米夫定停药后肝炎”。因本药仅抑制敏感的DNA聚合酶活性, 而使病毒复制速度减慢、血清含量减少, 但不能将病毒完全从人体清除, 故疗程过短(<6个月)时, 停药后易发生反跳, 不仅出现肝功能异常, 病毒复制指标由阴转阳, 有时病毒含量甚至可高于治疗前水平。拉米夫定停药后肝炎“一般临床表现特点是停药后15～90 d ALT上升至高峰,可达正常值的10倍或治疗前基数的3 倍, TB 超过正常值的2倍, HBV DNA 也达高峰。分析患者发生慢性重型乙型肝炎的原因,首先考虑与拉米夫定有关,因服用拉米夫定前,患者一般情况良好、无症状、无体征,期间再未服用其他任何药物;其次考虑慢性乙肝自然活动加重, 或出现非YMDD 耐药变异株(该患者HBV－YMDD 变异检测为阴性) ; 再一个原因可能是经拉米夫定治疗后,多数患者出现对HBeAg 和HBcAg 增强的T 细胞反应[2] ,过强的免疫反应导致病情加重。总之, 在使用拉米夫定治疗过程中, 不规则使用、自行停药或不恰当停药均有可能导致病情加重, 甚至危及生命, 应引起人们的高度重视
3.3变态反应。本组7例，占14.6%。比例较高，7例患者全部为成年人，主要症状为头痛、咽痛、胸闷、纳差、周身不适、声嘶、轻微呼吸困难、面部水肿及不对称性红色斑丘疹, 疹与疹之间不融合。其中1例41岁的男性AIDS患者, 首次服用150mg拉米夫定, 服药半小时后突觉皮肤瘙痒, 继之全身多处出现荨麻疹, 喉部发紧, 有阻塞感, 呼吸不畅, 舌体麻木活动不灵, 言语含混。十几分钟后出现了呼吸困难, 满肺哮鸣音, 头晕、四肢发凉, 血压70/40 mmHg, 入住到重症监护病房, 按过敏性休克抢救数小时后转危为安。
3.4血液系统的损害。本组3例,占6.3%。可能与拉米夫定抑制骨髓,导致粒细胞缺乏有关,停药后恢复正常。患者服用拉米夫定时，要注意检查血常规。一旦出现血液系统损害现象应及时停藥并给予相应治疗。
拉米夫定的不良反应总体来说是比较少的，有报道说为1.46%[3]，属于比较安全的药物，本文报道的拉米夫定不良反应除上述4 类发生频率较高以外, 还有精神障碍、功能性性功能障碍、斑秃、肾结石、神经系统症状、功能性听力障碍和消化道反应等[4],临床上在使用拉米夫定治疗乙型肝炎患者时, 应多加注意其不良反应。
参考文献
[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎的诊断标准[J]. 中西医结合肝病杂志,2001 ,11 (1) :56
[2]王福生,雷周云. 抗HBV 感染新药- 拉米夫定临床应用及进展[J]. 临床肝胆病杂志,2001 ,17 :132-133
[3]任志强,郭利民,李宪为 拉米夫定的少见不良反应[J].中国乡村医药杂志,2004 ,11 (2) :2
[4]余雷.拉米夫定停药后肝炎病情加重及随访[J].上海医学, 2002,25(3):183
作者单位：413100湖南省沅江市人民医院
【关键词】拉米夫定;不良反应;分析
48 examples Lami husband decides the medicine untoward effect analysis
DAN Zhihong
【Abstract】Objective: To discuss the general rules and characteristics of adverse drug reactions (ADRS) of lamivudine.Method : 48 example lamivudine who 2000~2006year occurs to my courtyard decides the untoward effect to carry on the statistics and the analysis. RESULTS:The adverse drug reactions (ADRs) of lamivudine clinical manifestation to be many and varied, by hepatitis condition aggravation primarily. CONCLUSION :although the adverse drug reactions (ADRs) of lamivudine to be few surely, but the minority patient possibly has the serious results, must give to take seriously.
【Key words】Lamivudine;Adverse drug reactions (ADRs);Analysis
近几年有关拉米夫定ADR 的报道逐渐增多, 表明其并非绝对安全无毒、人人皆宜，随着临床应用的日趋普遍,其不良反应的发生率和报告频度亦逐年递增，笔者对我院2000～2006年发生的48例拉米夫定不良反应进行回顾性分析，现报告如下。
1资料与方法
1. 1一般资料:48例中,男29例、女19例,年龄12～66岁,平均(29. 8 ±10. 2) 岁; 病程1～11年,平均(4. 78 ±2. 88) 年;CHB 轻度14 例,中度4例。诊断均符合2000 年9 月(西安) 全国病毒性肝炎诊断标准[1] 。所有患者均服用拉米夫定治疗乙肝，用药方法：拉米夫定100 mg ,口服,1次/ d ,疗程为1年。
1.2方法:对我院2000～2006年发生拉米夫定不良反应的病例进行统计和分析。监测方法：观察服药期间病人的病情变化,不良反应发生情况及其处理方法。判断标准：不良反应的诊断按卫生部药物不良反应监察中心制定的药物不良反应判断标准。
2结果
2.1性别和年龄分布:年龄 7～72岁，见表1。
3讨论
拉米夫定是核苷类抗病毒药,具有抑制乙型肝炎病毒(HBV)逆转录酶的作用，早的临床安全性研究认为, 拉米夫定安全有效, 不良反应小且发生率低,。其一般不良反应为恶心、头痛、头晕、肝区不适等,患者容易适应和耐受,因此一定程度上被忽视，近几年有关拉米夫定ADR 的报道逐渐增多, 表明其并非绝对安全无毒、人人皆宜。
3.1锥体外系反应:本组7 例, 占14.6%主要表现为嗜睡、乏力、阵发性痉挛性斜颈、表情滞、偏身上肢舞蹈样动作、肌肉震颤、吞咽及构音障碍、躁动不安等锥体外系症状,患者年龄11~15岁，均为乙肝患者，服用拉米夫定一年以上，既往体检，服用拉米夫定前均无任何症状，停药后, 予东莨菪碱、安定肌肉注射等治疗后症状逐渐消失，其多发生于青少年,机制尚不清楚,可能是年轻人神经系统功能不健全,拉米夫定通过血脑屏障阻碍黑质-纹状体通路的多巴胺受体,胆碱能神经功能占优势所致提示青少年应慎用拉米夫定, 或合用苯海索以防止锥体外系反应。
3.2致慢性乙型肝炎加重。本组17例，占35.4%,拉米夫定最为严重的ADR 就是在服药期间或者在停药后发生乙肝情加重的情况,大部分发生在停药后,因而有人称之为“拉米夫定停药后肝炎”。因本药仅抑制敏感的DNA聚合酶活性, 而使病毒复制速度减慢、血清含量减少, 但不能将病毒完全从人体清除, 故疗程过短(<6个月)时, 停药后易发生反跳, 不仅出现肝功能异常, 病毒复制指标由阴转阳, 有时病毒含量甚至可高于治疗前水平。拉米夫定停药后肝炎“一般临床表现特点是停药后15～90 d ALT上升至高峰,可达正常值的10倍或治疗前基数的3 倍, TB 超过正常值的2倍, HBV DNA 也达高峰。分析患者发生慢性重型乙型肝炎的原因,首先考虑与拉米夫定有关,因服用拉米夫定前,患者一般情况良好、无症状、无体征,期间再未服用其他任何药物;其次考虑慢性乙肝自然活动加重, 或出现非YMDD 耐药变异株(该患者HBV－YMDD 变异检测为阴性) ; 再一个原因可能是经拉米夫定治疗后,多数患者出现对HBeAg 和HBcAg 增强的T 细胞反应[2] ,过强的免疫反应导致病情加重。总之, 在使用拉米夫定治疗过程中, 不规则使用、自行停药或不恰当停药均有可能导致病情加重, 甚至危及生命, 应引起人们的高度重视
3.3变态反应。本组7例，占14.6%。比例较高，7例患者全部为成年人，主要症状为头痛、咽痛、胸闷、纳差、周身不适、声嘶、轻微呼吸困难、面部水肿及不对称性红色斑丘疹, 疹与疹之间不融合。其中1例41岁的男性AIDS患者, 首次服用150mg拉米夫定, 服药半小时后突觉皮肤瘙痒, 继之全身多处出现荨麻疹, 喉部发紧, 有阻塞感, 呼吸不畅, 舌体麻木活动不灵, 言语含混。十几分钟后出现了呼吸困难, 满肺哮鸣音, 头晕、四肢发凉, 血压70/40 mmHg, 入住到重症监护病房, 按过敏性休克抢救数小时后转危为安。
3.4血液系统的损害。本组3例,占6.3%。可能与拉米夫定抑制骨髓,导致粒细胞缺乏有关,停药后恢复正常。患者服用拉米夫定时，要注意检查血常规。一旦出现血液系统损害现象应及时停藥并给予相应治疗。
拉米夫定的不良反应总体来说是比较少的，有报道说为1.46%[3]，属于比较安全的药物，本文报道的拉米夫定不良反应除上述4 类发生频率较高以外, 还有精神障碍、功能性性功能障碍、斑秃、肾结石、神经系统症状、功能性听力障碍和消化道反应等[4],临床上在使用拉米夫定治疗乙型肝炎患者时, 应多加注意其不良反应。
参考文献
[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎的诊断标准[J]. 中西医结合肝病杂志,2001 ,11 (1) :56
[2]王福生,雷周云. 抗HBV 感染新药- 拉米夫定临床应用及进展[J]. 临床肝胆病杂志,2001 ,17 :132-133
[3]任志强,郭利民,李宪为 拉米夫定的少见不良反应[J].中国乡村医药杂志,2004 ,11 (2) :2
[4]余雷.拉米夫定停药后肝炎病情加重及随访[J].上海医学, 2002,25(3):183
作者单位：413100湖南省沅江市人民医院