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【摘要】 目的：探讨Angiopoietin-2和Tie-2在人乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法：应用免疫组织化学法检测乳腺癌组织和正常乳腺组织中Angiopoietin-2和Tie-2的表达情况，并分析其与临床病理学特征及预后间的相关性。结果：Angiopoietin-2在乳腺癌和正常乳腺组织中的阳性表达率分别为80.99%（98/121）、10.53%（4/38），Tie-2在乳腺癌和正常乳腺组织中的阳性表达率分别为75.21%（91/121）、15.79%（6/38），乳腺癌中Angiopoietin-2和Tie-2的阳性表达率均显著高于正常乳腺组织（P<0.05）。Angiopoietin-2、Tie-2的表达与病理分期、腋窝淋巴结转移及预后相关（P<0.05）。结论：Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌组织中呈高表达，其可能成为预测乳腺癌发生发展及预后的生物标志物。
【关键词】 乳腺癌； Angiopoietin-2； Tie-2； 预后
【Abstract】 Objective：To investigate the expression and clinical significance of Angiopoietin-2 and Tie-2 in human breast cancer.Method：The expressions of Angiopoietin-2 and Tie-2 in breast cancer tissues and normal breast tissues were detected by immunohistochemistry，and their correlation with clinicopathological features were analyzed.Result：The positivity rates of Angiopoietin-2 and Tie-2 in breast cancer tissue were 80.99%（98/121） and 75.21%（91/121），there were significantly higher than those of the adjacent normal tissues （10.53% and 15.79%，P<0.05）.The expression of Angiopoietin-2 and Tie-2 were correlated with pathological stage，axillary lymph node metastasis and prognosis（P<0.05）.Conclusion：Angiopoietin-2 and Tie-2 are highly expressed in breast cancer tissues，which may be biomarkers for predicting the development and prognosis of breast cancer.
【Key words】 Breast cancer； Angiopoietin-2； Tie-2； Prognosis
First-author’s address：Huaihe Hospita1 of Henan University，Kaifeng 475000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.32.006
乳腺癌發病率占女性恶性肿瘤的首位，目前其发病机制尚不清楚，但有研究表明乳腺癌的发生及发展与血管生成关系密切，乳腺癌组织中的微血管密度明显高于正常乳腺组织[1]。血管生成素-2（Angiopoietin-2）主要通过与内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体-2（Tie-2）的结合介导血管生成[2]。血管生成不仅为肿瘤细胞的生长提供营养，而且能够促进肿瘤细胞的远处转移。本研究主要通过免疫组织化学方法检测Angiopoietin-2及其受体Tie-2在乳腺癌中的表达，探讨两者的表达与乳腺癌发生、发展及预后的关系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2003年1月-2011年12月在河南大学淮河医院乳腺外科手术并经组织病理学确诊的女性乳腺癌患者121例，全部病例均未行术前放疗和化疗。年龄26～73岁，平均（53.9±7.8）岁。组织学分型：浸润性导管癌76例，导管内癌39例，浸润性小叶癌6例；其中有淋巴结转移者75例，无淋巴结转移者46例，临床分期Ⅰ期21例，Ⅱ期72例，Ⅲ期27例，Ⅳ期1例。同时选择38例乳腺良性病变中的病变旁组织为正常乳腺组织，经病理学观察确定为正常乳腺组织。
1.2 方法 兔抗人Angiopoietin-2及Tie-2多克隆抗体及SP免疫组化试剂盒均购自博士德公司，一抗以1∶100稀释使用。所有标本经甲醛固定后石蜡包埋，4 μm的组织连续切片，经二甲苯脱蜡，酒精梯度脱水，H2O2阻断内源性过氧化物酶，枸橼酸盐微波高压抗原修复，然后滴加一抗4 ℃过夜，室温复温后滴加二抗并于37 ℃温箱孵育1 h，DAB显色，然后苏木素复染，梯度酒精脱水后封片。采用已知阳性切片作为阳性对照，以PBS代替一抗作为阴性对照。
1.3 结果判定标准 肿瘤组织染色强度判定：未染色记作0分；轻度染色记作1分；中度染色记作2分；强度染色记作3分。肿瘤组织染色细胞百分比：在高倍镜下选取阳性最多的区域，记录5个高倍视野中阳性细胞的百分比，计算其平均值。每个视野染色细胞百分数平均值分为4个级别：0～25%记作0分；25%～50%记作1分；50%～75%记作2分；>75%记作3分。组织染色强度与染色细胞百分比级别之和3～6分为阳性。以上检测有病理科医生采用盲法独立检测。 1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌中的表达情况 Angiopoietin-2和Tie-2的阳性染色主要位于细胞浆/细胞膜基质，为淡黄色到棕黄色颗粒细胞浆，在乳腺癌中绝大多数导管上皮细胞显示强阳性，基质组织不染色；而在正常乳腺组织中细胞不染色或染色细胞数目减少，见图1。在121例乳腺癌患者中，Angiopoietin-2的阳性表达率为80.99%（98/121），Angiopoietin-2在正常乳腺组织中的阳性表达率为10.53%（4/38）。Tie-2在乳腺癌中的阳性表达率为75.21%（91/121），在正常乳腺组织中的阳性表达率为15.79%（6/38）。研究结果显示，两者在乳腺癌中的阳性表达率均高于正常乳腺组织中的阳性表达率，差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.2 Angiopoietin-2和Tie-2的表达与乳腺癌患者临床病理特征的关系Angiopoietin-2和Tie-2的表达与患者的年龄、分化程度及肿瘤大小均无关（P<0.05），但是与腋窝淋巴结转移和病理分期相关（P<0.05）。Angiopoietin-2和Tie-2在有淋巴结转移者中的阳性表达率分别为85.33%（64/75）和82.67%（62/75），均高于其在无淋巴结转移者的52.17%（24/46）和45.65%（21/46），差异均有统计学意义（P<0.05）。Ang-2、Tie-2在Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌中的阳性表达率分别为85.71%（24/28）和78.57%（22/28），均高于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的52.69%（49/93）和50.54%（47/93），差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.3 Angiopoietin-2和Tie-2的表达与乳腺癌患者预后的关系 采用对数秩检验（Log-rank test）分析Angiopoietin-2和Tie-2的表达与预后的关系，结果发现Angiopoietin-2阴性的乳腺癌患者生存期显著高于Angiopoietin-2阳性的患者（P=0.026），见图2；且Tie-2阳性乳腺癌患者预后较Tie-2阴性患者差，两者比较差异有统计学意义（P=0.031），见图3。
3 讨论
Angiopoietin-2为分泌型糖蛋白，主要通过与内皮细胞特异性酪氨酸酶受体Tie-2结合而发挥功能。当Angiopoietin-2与内皮细胞上的Tie-2结合时，可引起内皮细胞之间、内皮细胞与支持细胞之间的相互作用减弱，破坏血管结构的稳定性，由此导致毛细血管形成新的血管[3-4]。目前研究发现这两种在功能上相关的蛋白在肺癌等多种肿瘤中的表达上调并在肿瘤血管形成中起着重要作用[5-6]，但是两者在乳腺癌组织中表达尚不明确，特别是其与临床病理特征和预后的关系并不清楚。本研究对Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌中的表达及预后进行了初步探讨。
本研究首先观察Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌和正常乳腺组织中的表达情况，结果显示乳腺癌中Angiopoietin-2和Tie-2的阳性表达率均显著高于正常乳腺组织（P<0.05），表明两者可能以协同或互补的方式共同参与乳腺癌的发生过程。目前研究表明，Angiopoietin-2与Tie-2相互作用而参与肿瘤血管的重塑及组织修复的过程，其在肿瘤组织的高表达可能参与肿瘤发生、发展及转移等[7]。有学者通过动物模型发现Angiopoietin-2转染促进肺和淋巴结转移，在肺转移灶中Angiopoietin-2呈过表达并破坏内皮细胞的完整性，而阻断Angiopoietin-2后可减少淋巴结、肺转移和肿瘤淋巴管生成[8]。Imanishi等[9]研究表明Angiopoietin-2和Tie-2上调不但促进乳腺癌细胞的生长和转移并且在转移发生的启动阶段起关键作用。而本研究结果显示，在淋巴结转移乳腺癌患者中Angiopoietin-2和Tie-2的阳性表达率显著高于无淋巴结转移患者（P<0.05），并且两者与乳腺癌的分期相关，提示两者在乳腺癌的发生及发展过程中可能起重要作用，可以作为判断乳腺癌恶性程度的指标，本研究结果与在肾癌、结肠癌及卵巢癌中的研究一致[10-12]。
有研究发现靶向抑制Ang-2/Tie-2可减少肿瘤的转移和抑制肿瘤的生长，Ang-2 是未来的治疗肿瘤的靶点[13-14]。Han等[15]研究发现乳腺癌组织中Angiopoietin-2的高标表达与患者的生存期降低有关。本研究进一步对Angiopoietin-2和Tie-2与乳腺癌生存期的关系进行了初步探讨，结果表明对Angiopoietin-2阳性的乳腺癌患者生存期显著高于Angiopoietin-2阴性的乳腺癌患者（P<0.05），并且Tie-2阳性的乳腺癌患者生存期显著高于Tie-2阴性的乳腺癌患者（P<0.05），这一结果支持这两种因子是预测乳腺癌预后的生物学标志物。
综上所述，本研究结果表明Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌發生发展过程中起重要作用，两者可以作为预测乳腺癌预后的生物学标志物，有望成为乳腺癌治疗的新靶点。
参考文献
[1]沈叶，徐梅玉，盛友华.转化生长因子β1与乳腺癌微血管密度及预后的相关性[J].中国临床医学，2015，22（1）：41-43.
[2] Belloni D，Marcatti M，Ponzoni M，et al.Angiopoietin-2 in Bone Marrow milieu promotes Multiple Myeloma-associated angiogenesis[J].Exp Cell Res，2015，330（1）：1-12. [3] Lai T，Li M，Zheng L，et al.Over-expression of VEGF in marrow stromal cells promotes angiogenesis in rats with cerebral infarction via the synergistic effects of VEGF and Ang-2[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2012，32（5）：724-731.
[4] Biel N M，Siemann D W.Targeting the Angiopoietin-2/Tie-2 axis in conjunction with VEGF signal interference[J].Cancer Lett，2016，380（2）：525-533.
[5] Xuan Z X，Zhang S，Yuan S J，et al.Prognostic value of angiopoietin-2 in non-small cell lung cancer patients：a meta-analysis[J].World J Surg Oncol，2016，14（1）：237.
[6] Eroglu Z，Stein C A，Pal S K.Targeting angiopoietin-2 signaling in cancer therapy[J].Expert Opin Investig Drugs，2013，22（7）：813-825.
[7] Dellinger M，Hunter R，Bernas M，et al.Defective remodeling and maturation of the lymphatic vasculature in Angiopoietin-2 deficient mice[J].Dev Biol，2008，319（2）：309-320.
[8] Holopainen T，Saharinen P，D’Amico G，et al.Effects of angiopoi-etin-2-blocking antibody on endothelial cell-cell junctions and lung metastasis[J].J Natl Cancer Inst，2012，104（6）：461-475.
[9] Imanishi Y，Hu B，Xiao G，et al.Angiopoietin-2， an angiogenic regu-lator， promotes initial growth and survival of breast cancer metas-tases to the lung through the integrin-linked kinase（ILK）-AKT-B celllymphoma 2 （Bcl-2） pathway[J].J Biol Chem，2011，286（33）：29 249-29 260.
[10]杨素梅，刘可玲，王立敏，等.血管生成素-2及其受体在卵巢癌组织中的表达及与血管生成的关系[J].肿瘤防治研究，2012，39（2）：185-188.
[11]杨文杰，刘尚莹，陈强，等.促血管生成素-2在肾细胞癌中的表达及其意义[J].中国医学创新，2015，12（35）：17-19.
[12]王瑞华，谢建国，付强，等.结直肠癌组织中Ang-2、Tie-2 mRNA的表达及K-ras基因突变的检测[J].郑州大学学报（医学版），2013，48（5）：629-632.
[13] Mazzieri R，Pucci F，Moi D，et al.Targeting the ANG2/TIE2 axis inhibits tumor growth and metastasis by impairing angiogenesis and disabling rebounds of proangiogenic myeloid cells[J].Cancer Cell，2011，19（4）：512-526.
[14] Saharinen P，Eklund L，Pulkki K，et al.VEGF and angiopoietin signaling in tumor angiogenesis and metastasis[J].Trends Mol Med，2011，17（7）：347-362.
[15] Han H H，Kim B G，Lee J H，et al.Angiopoietin-2 promotes ER+ breast cancer cell survival in bone marrow niche[J].Endocr Relat Cancer，2016，23（8）：609-623.
（收稿日期：2016-09-18） （本文編辑：程旭然）
【关键词】 乳腺癌； Angiopoietin-2； Tie-2； 预后
【Abstract】 Objective：To investigate the expression and clinical significance of Angiopoietin-2 and Tie-2 in human breast cancer.Method：The expressions of Angiopoietin-2 and Tie-2 in breast cancer tissues and normal breast tissues were detected by immunohistochemistry，and their correlation with clinicopathological features were analyzed.Result：The positivity rates of Angiopoietin-2 and Tie-2 in breast cancer tissue were 80.99%（98/121） and 75.21%（91/121），there were significantly higher than those of the adjacent normal tissues （10.53% and 15.79%，P<0.05）.The expression of Angiopoietin-2 and Tie-2 were correlated with pathological stage，axillary lymph node metastasis and prognosis（P<0.05）.Conclusion：Angiopoietin-2 and Tie-2 are highly expressed in breast cancer tissues，which may be biomarkers for predicting the development and prognosis of breast cancer.
【Key words】 Breast cancer； Angiopoietin-2； Tie-2； Prognosis
First-author’s address：Huaihe Hospita1 of Henan University，Kaifeng 475000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.32.006
乳腺癌發病率占女性恶性肿瘤的首位，目前其发病机制尚不清楚，但有研究表明乳腺癌的发生及发展与血管生成关系密切，乳腺癌组织中的微血管密度明显高于正常乳腺组织[1]。血管生成素-2（Angiopoietin-2）主要通过与内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体-2（Tie-2）的结合介导血管生成[2]。血管生成不仅为肿瘤细胞的生长提供营养，而且能够促进肿瘤细胞的远处转移。本研究主要通过免疫组织化学方法检测Angiopoietin-2及其受体Tie-2在乳腺癌中的表达，探讨两者的表达与乳腺癌发生、发展及预后的关系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2003年1月-2011年12月在河南大学淮河医院乳腺外科手术并经组织病理学确诊的女性乳腺癌患者121例，全部病例均未行术前放疗和化疗。年龄26～73岁，平均（53.9±7.8）岁。组织学分型：浸润性导管癌76例，导管内癌39例，浸润性小叶癌6例；其中有淋巴结转移者75例，无淋巴结转移者46例，临床分期Ⅰ期21例，Ⅱ期72例，Ⅲ期27例，Ⅳ期1例。同时选择38例乳腺良性病变中的病变旁组织为正常乳腺组织，经病理学观察确定为正常乳腺组织。
1.2 方法 兔抗人Angiopoietin-2及Tie-2多克隆抗体及SP免疫组化试剂盒均购自博士德公司，一抗以1∶100稀释使用。所有标本经甲醛固定后石蜡包埋，4 μm的组织连续切片，经二甲苯脱蜡，酒精梯度脱水，H2O2阻断内源性过氧化物酶，枸橼酸盐微波高压抗原修复，然后滴加一抗4 ℃过夜，室温复温后滴加二抗并于37 ℃温箱孵育1 h，DAB显色，然后苏木素复染，梯度酒精脱水后封片。采用已知阳性切片作为阳性对照，以PBS代替一抗作为阴性对照。
1.3 结果判定标准 肿瘤组织染色强度判定：未染色记作0分；轻度染色记作1分；中度染色记作2分；强度染色记作3分。肿瘤组织染色细胞百分比：在高倍镜下选取阳性最多的区域，记录5个高倍视野中阳性细胞的百分比，计算其平均值。每个视野染色细胞百分数平均值分为4个级别：0～25%记作0分；25%～50%记作1分；50%～75%记作2分；>75%记作3分。组织染色强度与染色细胞百分比级别之和3～6分为阳性。以上检测有病理科医生采用盲法独立检测。 1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌中的表达情况 Angiopoietin-2和Tie-2的阳性染色主要位于细胞浆/细胞膜基质，为淡黄色到棕黄色颗粒细胞浆，在乳腺癌中绝大多数导管上皮细胞显示强阳性，基质组织不染色；而在正常乳腺组织中细胞不染色或染色细胞数目减少，见图1。在121例乳腺癌患者中，Angiopoietin-2的阳性表达率为80.99%（98/121），Angiopoietin-2在正常乳腺组织中的阳性表达率为10.53%（4/38）。Tie-2在乳腺癌中的阳性表达率为75.21%（91/121），在正常乳腺组织中的阳性表达率为15.79%（6/38）。研究结果显示，两者在乳腺癌中的阳性表达率均高于正常乳腺组织中的阳性表达率，差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.2 Angiopoietin-2和Tie-2的表达与乳腺癌患者临床病理特征的关系Angiopoietin-2和Tie-2的表达与患者的年龄、分化程度及肿瘤大小均无关（P<0.05），但是与腋窝淋巴结转移和病理分期相关（P<0.05）。Angiopoietin-2和Tie-2在有淋巴结转移者中的阳性表达率分别为85.33%（64/75）和82.67%（62/75），均高于其在无淋巴结转移者的52.17%（24/46）和45.65%（21/46），差异均有统计学意义（P<0.05）。Ang-2、Tie-2在Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌中的阳性表达率分别为85.71%（24/28）和78.57%（22/28），均高于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的52.69%（49/93）和50.54%（47/93），差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.3 Angiopoietin-2和Tie-2的表达与乳腺癌患者预后的关系 采用对数秩检验（Log-rank test）分析Angiopoietin-2和Tie-2的表达与预后的关系，结果发现Angiopoietin-2阴性的乳腺癌患者生存期显著高于Angiopoietin-2阳性的患者（P=0.026），见图2；且Tie-2阳性乳腺癌患者预后较Tie-2阴性患者差，两者比较差异有统计学意义（P=0.031），见图3。
3 讨论
Angiopoietin-2为分泌型糖蛋白，主要通过与内皮细胞特异性酪氨酸酶受体Tie-2结合而发挥功能。当Angiopoietin-2与内皮细胞上的Tie-2结合时，可引起内皮细胞之间、内皮细胞与支持细胞之间的相互作用减弱，破坏血管结构的稳定性，由此导致毛细血管形成新的血管[3-4]。目前研究发现这两种在功能上相关的蛋白在肺癌等多种肿瘤中的表达上调并在肿瘤血管形成中起着重要作用[5-6]，但是两者在乳腺癌组织中表达尚不明确，特别是其与临床病理特征和预后的关系并不清楚。本研究对Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌中的表达及预后进行了初步探讨。
本研究首先观察Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌和正常乳腺组织中的表达情况，结果显示乳腺癌中Angiopoietin-2和Tie-2的阳性表达率均显著高于正常乳腺组织（P<0.05），表明两者可能以协同或互补的方式共同参与乳腺癌的发生过程。目前研究表明，Angiopoietin-2与Tie-2相互作用而参与肿瘤血管的重塑及组织修复的过程，其在肿瘤组织的高表达可能参与肿瘤发生、发展及转移等[7]。有学者通过动物模型发现Angiopoietin-2转染促进肺和淋巴结转移，在肺转移灶中Angiopoietin-2呈过表达并破坏内皮细胞的完整性，而阻断Angiopoietin-2后可减少淋巴结、肺转移和肿瘤淋巴管生成[8]。Imanishi等[9]研究表明Angiopoietin-2和Tie-2上调不但促进乳腺癌细胞的生长和转移并且在转移发生的启动阶段起关键作用。而本研究结果显示，在淋巴结转移乳腺癌患者中Angiopoietin-2和Tie-2的阳性表达率显著高于无淋巴结转移患者（P<0.05），并且两者与乳腺癌的分期相关，提示两者在乳腺癌的发生及发展过程中可能起重要作用，可以作为判断乳腺癌恶性程度的指标，本研究结果与在肾癌、结肠癌及卵巢癌中的研究一致[10-12]。
有研究发现靶向抑制Ang-2/Tie-2可减少肿瘤的转移和抑制肿瘤的生长，Ang-2 是未来的治疗肿瘤的靶点[13-14]。Han等[15]研究发现乳腺癌组织中Angiopoietin-2的高标表达与患者的生存期降低有关。本研究进一步对Angiopoietin-2和Tie-2与乳腺癌生存期的关系进行了初步探讨，结果表明对Angiopoietin-2阳性的乳腺癌患者生存期显著高于Angiopoietin-2阴性的乳腺癌患者（P<0.05），并且Tie-2阳性的乳腺癌患者生存期显著高于Tie-2阴性的乳腺癌患者（P<0.05），这一结果支持这两种因子是预测乳腺癌预后的生物学标志物。
综上所述，本研究结果表明Angiopoietin-2和Tie-2在乳腺癌發生发展过程中起重要作用，两者可以作为预测乳腺癌预后的生物学标志物，有望成为乳腺癌治疗的新靶点。
参考文献
[1]沈叶，徐梅玉，盛友华.转化生长因子β1与乳腺癌微血管密度及预后的相关性[J].中国临床医学，2015，22（1）：41-43.
[2] Belloni D，Marcatti M，Ponzoni M，et al.Angiopoietin-2 in Bone Marrow milieu promotes Multiple Myeloma-associated angiogenesis[J].Exp Cell Res，2015，330（1）：1-12. [3] Lai T，Li M，Zheng L，et al.Over-expression of VEGF in marrow stromal cells promotes angiogenesis in rats with cerebral infarction via the synergistic effects of VEGF and Ang-2[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2012，32（5）：724-731.
[4] Biel N M，Siemann D W.Targeting the Angiopoietin-2/Tie-2 axis in conjunction with VEGF signal interference[J].Cancer Lett，2016，380（2）：525-533.
[5] Xuan Z X，Zhang S，Yuan S J，et al.Prognostic value of angiopoietin-2 in non-small cell lung cancer patients：a meta-analysis[J].World J Surg Oncol，2016，14（1）：237.
[6] Eroglu Z，Stein C A，Pal S K.Targeting angiopoietin-2 signaling in cancer therapy[J].Expert Opin Investig Drugs，2013，22（7）：813-825.
[7] Dellinger M，Hunter R，Bernas M，et al.Defective remodeling and maturation of the lymphatic vasculature in Angiopoietin-2 deficient mice[J].Dev Biol，2008，319（2）：309-320.
[8] Holopainen T，Saharinen P，D’Amico G，et al.Effects of angiopoi-etin-2-blocking antibody on endothelial cell-cell junctions and lung metastasis[J].J Natl Cancer Inst，2012，104（6）：461-475.
[9] Imanishi Y，Hu B，Xiao G，et al.Angiopoietin-2， an angiogenic regu-lator， promotes initial growth and survival of breast cancer metas-tases to the lung through the integrin-linked kinase（ILK）-AKT-B celllymphoma 2 （Bcl-2） pathway[J].J Biol Chem，2011，286（33）：29 249-29 260.
[10]杨素梅，刘可玲，王立敏，等.血管生成素-2及其受体在卵巢癌组织中的表达及与血管生成的关系[J].肿瘤防治研究，2012，39（2）：185-188.
[11]杨文杰，刘尚莹，陈强，等.促血管生成素-2在肾细胞癌中的表达及其意义[J].中国医学创新，2015，12（35）：17-19.
[12]王瑞华，谢建国，付强，等.结直肠癌组织中Ang-2、Tie-2 mRNA的表达及K-ras基因突变的检测[J].郑州大学学报（医学版），2013，48（5）：629-632.
[13] Mazzieri R，Pucci F，Moi D，et al.Targeting the ANG2/TIE2 axis inhibits tumor growth and metastasis by impairing angiogenesis and disabling rebounds of proangiogenic myeloid cells[J].Cancer Cell，2011，19（4）：512-526.
[14] Saharinen P，Eklund L，Pulkki K，et al.VEGF and angiopoietin signaling in tumor angiogenesis and metastasis[J].Trends Mol Med，2011，17（7）：347-362.
[15] Han H H，Kim B G，Lee J H，et al.Angiopoietin-2 promotes ER+ breast cancer cell survival in bone marrow niche[J].Endocr Relat Cancer，2016，23（8）：609-623.
（收稿日期：2016-09-18） （本文編辑：程旭然）