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摘要：肿瘤坏死因子-α是一种多生物效应的细胞因子，参与因年龄增长或者某些慢性疾病(例如恶性肿瘤、艾滋病、慢性心力衰竭等)伴有的骨骼肌蛋白降解导致肌力下降的过程，而长期体育锻炼能起到维持和增强肌力的作用。采用文献资料综述法，对1975～2006年以来肿瘤坏死因子-α、骨骼肌蛋白降解和体育锻炼三者关系的相关文献展开综述，概括肿瘤坏死因子－α通过直接或者间接机制引起骨骼肌蛋白降解和长时间力竭运动可引起血浆肿瘤坏死因子－α的浓度提高，并且在此基础上，分析探讨体育锻炼减弱肿瘤坏死因子－α引起骨骼肌蛋白降解的作用机制，认为有规律的体育锻炼能抑制肿瘤坏死因子－α在骨骼肌的表达，因而体育锻炼能减弱因年龄增长或者某些慢性疾病引起的肌力下降。
关键词：肿瘤坏死因子-α；体育锻炼；骨骼肌；慢性病
中图分类号：G 804.5 文章编号：1009-783X(2008)05-0063-03 文献标志码：A
作者简介：李勇俊(1982～)，男，广州人，硕士，研究方向为运动生物化学和运动环境；翁锡全(1965～)，男，广东潮州人，硕士，教授，研究方向为运动生物化学与运动环境；林文弢(1957～)，男，广东惠来人，教授，研究方向为运动生物化学。
1975年Carswell在动物体内注射内毒素时，发现在血清中有一种能使肿瘤坏死出血的物质，称其为肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子，TNF)。肿瘤坏死因子是一个分子家族，其成员具有类似的生物学特征和不同程度的结构相似性。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为肿瘤坏死因子-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素命名为肿瘤坏死因子-α。肿瘤坏死因子-α作为多生物效应细胞因子，参与了人体多种生理、病理调节过程。研究表明，肿瘤坏死因子-α不仅具有抗肿瘤作用，而且与机体发热、炎症、休克有密切关系。肿瘤坏死因子-α与因年老或某些慢性疾病，如恶性肿瘤、艾滋病、慢性心力衰竭等引起的骨骼肌蛋白降解有关，但体育锻炼能抑制肿瘤坏死因子-α在骨骼肌肉的表达，因而从机制上解释了体育锻炼对慢性疾病的防治及增强肌力的功能。本文分析肿瘤坏死因子-α与骨骼肌蛋白降解的关系，探讨体育锻炼减弱肿瘤坏死因子-α引起骨骼肌蛋白降解的作用机制，为老年人体育锻炼和某些慢性病患者肌力康复提供理论依据。
1 肿瘤坏死因子-α与骨骼肌蛋白降解
1.1 肿瘤坏死因子-α的产生和受体
肿瘤坏死因子-α主要由单核巨噬细胞产生，并且许多有核细胞也能产生肿瘤坏死因子-α，在适当刺激下能产生肿瘤坏死因子-α的细胞为T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、血管内皮细胞、角质细胞、平滑肌细胞、肥大细胞、中性粒细胞、星形胶质细胞和神经胶质细胞等。细菌，病毒和各种细胞因子(包括肿瘤坏死因子-α本身、白细胞介素-1、干扰素-r、白细胞介素-2、转化生长-β和血小板活化因子)也能产生肿瘤坏死因子-α。生长因子β、白细胞介素-4、白细胞介素-10则能抑制肿瘤坏死因子-α的合成。
肿瘤坏死因子-α有2个单独的受体TNFR I和TNFRⅡ，它们广泛分布于不同组织中，能被许多细胞表达，但TNF-RI的表达更普遍。许多细胞因子能调节肿瘤坏死因子-α受体的表达水平，如干扰素一7能上调肿瘤坏死因子-α受体，而肿瘤坏死因子-α本身、白细胞介素-1、白细胞介素-6则能下调肿瘤坏死因子-α受体。
1.2 肿瘤坏死因子-α与骨骼肌蛋白降解
在某些慢性病中，如充血性慢性心力衰竭、恶性肿瘤和艾滋病等常出现骨骼肌蛋白的消耗和负氮平衡，骨骼肌蛋白降解、肌蛋白含量下降将引起肌肉疲劳和机体活动能力受限，作为引起炎症反应之一的肿瘤坏死因子-α参与了某些慢性病的病理过程，而且体内肿瘤坏死因子-α水平显著上升将引起肌力下降。McMurray等研究了慢性心力衰竭、肿瘤坏死因子-α与体质下降的关系，指出慢性心力衰竭患者体内肿瘤坏死因子-α水平上升且伴有体重和体质的下降。Tessitore等报道了在实验鼠体内培植肿瘤发现肿瘤坏死因子-α上升且有骨骼肌蛋白降解。Nakashima等报道了前列腺癌患者，血清肿瘤坏死因子-α的水平显著上升，恶性肿瘤能刺激巨噬细胞的活动使血清肿瘤坏死因子-α的水平上升，肿瘤坏死因子-α水平较高则会引起与恶性肿瘤相关的体质和肌力下降。Abad等报道了艾滋病病人血清肿瘤坏死因子-α较正常对照组高，说明肿瘤坏死因子-α与艾滋病引起的体质和肌力下降密切相关，随着年龄增长，骨骼肌蛋白含量和肌肉力量下降。Marjolein等做了关于细胞因子与年龄增长关系的调查，指出老年人肌肉的大小、膝关节和手紧握力量都较小，并且血清中有较高的肿瘤坏死因子-α浓度，平均约大于等于3.20 pg/mL，这说明了肿瘤坏死因子-α与因年龄增长引起的肌肉力量下降密切相关。
在众多细胞因子中，肿瘤坏死因子-α对骨骼肌蛋白降解影响的研究最引人关注，常被认为引起病人的肌力下降和负氮平衡。目前，肿瘤坏死因子-α与骨骼肌蛋白降解的关系存有多种解释，主要归纳为间接作用机制和直接作用机制。
肿瘤坏死因子-α通过以下3方面的间接作用引起骨骼肌蛋白降解。1)改变体循环的激素水平。Tessitore等报道了肿瘤坏死因子-α能改变体循环中调节肌肉生长的激素水平，如胰高血糖素、甲状腺素、儿茶酚胺、胰岛素。Mealy等报道了给wistar大鼠注射肿瘤坏死因子-α后，其肾上腺的重量随之增加，并且血清肾上腺皮质也随之而增加。2)促进具有分解作用的细胞因子的产生。Dayer等报道了肿瘤坏死因子-α能通过刺激胶原细胞和成纤细胞，使具有分解作用的前列腺素E2增加。3)降低食欲。Michie等报道了给实验鼠注射肿瘤坏死因子-α后，其食欲下降了，原因可能是肿瘤坏死因子-α损害了下丘脑的食欲中枢。
肿瘤坏死因子-α能降低粗肌丝的含量，直接引起骨骼肌蛋白降解。Garcia-Martinez等对TNF-α/NF-B激活泛素蛋白酶途径做了多次的研究，指出患有肿瘤和败血病实验鼠的骨骼肌肌肉中，泛素系统的基因表达水平增加，并且注射肿瘤坏死因子-α能上调实验鼠骨骼肌肉中泛素系统的基因表达。因此笔者认为，肿瘤坏死因子-α直接引起骨骼肌蛋白降解的机制是TNF-α能上调具有水解蛋白质作用泛素系统的基因表达，但其机制仍不清楚。Yi-Ping Li等则报道了UbcH2基因的上调是TNF/NF-B诱导泛素合成的机制。
目前有很多关于自由基与骨骼肌蛋白降解关系的研究。有报道指出，肿瘤坏死因子-α能使细胞的氧自由基生成增多，线粒体的氧自由基参与了在TNF/NF-B信号系统诱导骨骼肌蛋白降解的过程，而抗氧化酶则能对抗机体内肿瘤坏死因子-α水平的升高。
2 运动与肿瘤坏死因子-α变化
2.1 长时间运动与肿瘤坏死因子-α变化
运动引起细胞因子变化的研究已有20多年的历史，而且对介导炎症反应之一的肿瘤坏死因子-α在运动领域也已有大量的研究。Dyfaux等检测了8名青年运动员在完成2.5 h长跑后，血清中肿瘤坏死因子-α水平的变化，发现运动结束后数小时，血清中肿瘤坏死因子-α的水平有显著的提高。Espersen等对11名高水平长跑选手完成5 km跑后外周血液中肿瘤坏死因子-α的检测中发现，血浆中肿瘤坏死因子-α的水平在运动后2 h显著增加。20世纪90年代后期，有越来越多关于长时间力竭运动对肿瘤坏死因子-α影响的报告。Ostrcnvski等报道受试者在进行马拉松跑后肿瘤坏死因子-α增加2倍。接着，该学者于第2年报道了在强度递增的脚踏车运动2.5 h后血浆肿瘤坏死因子-α很快就增加了2.5倍。Brenner等在研究不同形式的运动对机体免疫系统的影响中报道，当受试者完成2 h，60％最大摄氧量的踏车运动后，血浆肿瘤坏死因子-α增加，且运动后72 h达到高峰。Moldoveanu等观察到3 h，60％～65％最大吸氧量的耐力运动后(包括兜圈走和斜坡走)，血浆肿瘤坏死因子-α增加了90％，但是以90％最大吸氧量运动5 min或至力竭的常规训练时，血浆肿瘤坏死因子-α却没有明显的变化。综上所述，长时间力竭运动可引起血浆肿瘤坏死因子-α的浓度提高，目前有文献认为长时间力竭运动血浆肿瘤坏死因子-α浓度升高的机制可能是运动引起内毒素产生，内毒素经肠黏膜进入循环引起一系列级联反应，导致产生肿瘤坏死因子-α和白细胞介素。
2.2 体育锻炼减弱肿瘤坏死因子-α引起骨骼肌蛋白降解的作用
年龄增长和某些慢性疾病能引起肌力下降，例如恶性肿瘤常常使患者机体重量大幅下降，造成躯体极其瘦弱。资料显示，有1/3癌症患者的死亡是由身体的极度瘦弱造成的。肿瘤坏死因子-α参与了年老或某些慢性病引起骨骼肌蛋白降解和肌力下降的过程，而长期体育锻炼能提高机体蛋白质的利用率，有助于肌力恢复的功能，并且抗阻性体育锻炼能减弱骨骼肌蛋白降解，使肌肉力量增加。那么，体育锻炼对肌肉中肿瘤坏死因子-α影响如何呢?这种影响在体育锻炼减弱骨骼肌蛋白降解失作用中是否起着机制性作用呢?
John等对患慢性冠状动脉阻塞的实验猪做了研究，发现在踏车上进行了12周锻炼后，其前肢肌肉肿瘤坏死因子-α表达和氧化应激均下降。Gielen等报道，患慢性心力衰竭的病人(20名，年龄为54岁左右)经过6个月有规律的体育锻炼后，骨骼肌中炎症因子的基因表达下降，其中包括肿瘤坏死因子-amRNA的表达下降。有规律的体育锻炼能减少骨骼肌炎症因子的基因表达与骨骼肌诱导型一氧化氮合成酶的减少有关。Jeffery等检测了老年人抗阻性锻炼后，骨骼肌中肿瘤坏死因子-α的变化。在他们的实验中，受试者(平均年龄为75岁)在抗阻性器上运动，经过为期3个月每周3次抗阻运动后。发现骨骼肌中肿瘤坏死因子-α的表达水平下降了。Joanna推断抗阻性体育锻炼对肿瘤坏死因子一a影响的机制，他认为通过抗阻锻炼，瘦体重增加使骨骼肌抗炎因子的表达增加，并且身体脂肪质量的减少，也终导致脂肪组织分泌的肿瘤坏死因子-α数量减少。体内肿瘤坏死因子-α的增加与骨骼肌蛋白降解和肌力下降有关，而体育锻炼能抑制肌肉中肿瘤坏死因子-α水平上升或基因表达；因此，笔者认为，体育锻炼对肌肉中肿瘤坏死因子一a的负效应作用是体育锻炼减弱因年老或某些慢性病引起肌力下降的机制之一。
3 小结
有关肿瘤坏死因子-α与因年老或某些疾病引起骨骼肌蛋白降解的关系和运动与肿瘤坏死因子-α关系的研究显示：肿瘤坏死因子-α作为多效应细胞因子能通过直接或间接途径引起骨骼肌蛋白降解，且目前有限的相关研究均认为体育锻炼能减弱肿瘤坏死因子-α对肌肉的负效应作用；但该方面的研究数量还很少并且不够深入；因此，今后应加强该方面的研究，以便为老年人或某些慢性病患者肌力的康复提供有力可靠的理论观点。
关键词：肿瘤坏死因子-α；体育锻炼；骨骼肌；慢性病
中图分类号：G 804.5 文章编号：1009-783X(2008)05-0063-03 文献标志码：A
作者简介：李勇俊(1982～)，男，广州人，硕士，研究方向为运动生物化学和运动环境；翁锡全(1965～)，男，广东潮州人，硕士，教授，研究方向为运动生物化学与运动环境；林文弢(1957～)，男，广东惠来人，教授，研究方向为运动生物化学。
1975年Carswell在动物体内注射内毒素时，发现在血清中有一种能使肿瘤坏死出血的物质，称其为肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子，TNF)。肿瘤坏死因子是一个分子家族，其成员具有类似的生物学特征和不同程度的结构相似性。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为肿瘤坏死因子-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素命名为肿瘤坏死因子-α。肿瘤坏死因子-α作为多生物效应细胞因子，参与了人体多种生理、病理调节过程。研究表明，肿瘤坏死因子-α不仅具有抗肿瘤作用，而且与机体发热、炎症、休克有密切关系。肿瘤坏死因子-α与因年老或某些慢性疾病，如恶性肿瘤、艾滋病、慢性心力衰竭等引起的骨骼肌蛋白降解有关，但体育锻炼能抑制肿瘤坏死因子-α在骨骼肌肉的表达，因而从机制上解释了体育锻炼对慢性疾病的防治及增强肌力的功能。本文分析肿瘤坏死因子-α与骨骼肌蛋白降解的关系，探讨体育锻炼减弱肿瘤坏死因子-α引起骨骼肌蛋白降解的作用机制，为老年人体育锻炼和某些慢性病患者肌力康复提供理论依据。
1 肿瘤坏死因子-α与骨骼肌蛋白降解
1.1 肿瘤坏死因子-α的产生和受体
肿瘤坏死因子-α主要由单核巨噬细胞产生，并且许多有核细胞也能产生肿瘤坏死因子-α，在适当刺激下能产生肿瘤坏死因子-α的细胞为T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、血管内皮细胞、角质细胞、平滑肌细胞、肥大细胞、中性粒细胞、星形胶质细胞和神经胶质细胞等。细菌，病毒和各种细胞因子(包括肿瘤坏死因子-α本身、白细胞介素-1、干扰素-r、白细胞介素-2、转化生长-β和血小板活化因子)也能产生肿瘤坏死因子-α。生长因子β、白细胞介素-4、白细胞介素-10则能抑制肿瘤坏死因子-α的合成。
肿瘤坏死因子-α有2个单独的受体TNFR I和TNFRⅡ，它们广泛分布于不同组织中，能被许多细胞表达，但TNF-RI的表达更普遍。许多细胞因子能调节肿瘤坏死因子-α受体的表达水平，如干扰素一7能上调肿瘤坏死因子-α受体，而肿瘤坏死因子-α本身、白细胞介素-1、白细胞介素-6则能下调肿瘤坏死因子-α受体。
1.2 肿瘤坏死因子-α与骨骼肌蛋白降解
在某些慢性病中，如充血性慢性心力衰竭、恶性肿瘤和艾滋病等常出现骨骼肌蛋白的消耗和负氮平衡，骨骼肌蛋白降解、肌蛋白含量下降将引起肌肉疲劳和机体活动能力受限，作为引起炎症反应之一的肿瘤坏死因子-α参与了某些慢性病的病理过程，而且体内肿瘤坏死因子-α水平显著上升将引起肌力下降。McMurray等研究了慢性心力衰竭、肿瘤坏死因子-α与体质下降的关系，指出慢性心力衰竭患者体内肿瘤坏死因子-α水平上升且伴有体重和体质的下降。Tessitore等报道了在实验鼠体内培植肿瘤发现肿瘤坏死因子-α上升且有骨骼肌蛋白降解。Nakashima等报道了前列腺癌患者，血清肿瘤坏死因子-α的水平显著上升，恶性肿瘤能刺激巨噬细胞的活动使血清肿瘤坏死因子-α的水平上升，肿瘤坏死因子-α水平较高则会引起与恶性肿瘤相关的体质和肌力下降。Abad等报道了艾滋病病人血清肿瘤坏死因子-α较正常对照组高，说明肿瘤坏死因子-α与艾滋病引起的体质和肌力下降密切相关，随着年龄增长，骨骼肌蛋白含量和肌肉力量下降。Marjolein等做了关于细胞因子与年龄增长关系的调查，指出老年人肌肉的大小、膝关节和手紧握力量都较小，并且血清中有较高的肿瘤坏死因子-α浓度，平均约大于等于3.20 pg/mL，这说明了肿瘤坏死因子-α与因年龄增长引起的肌肉力量下降密切相关。
在众多细胞因子中，肿瘤坏死因子-α对骨骼肌蛋白降解影响的研究最引人关注，常被认为引起病人的肌力下降和负氮平衡。目前，肿瘤坏死因子-α与骨骼肌蛋白降解的关系存有多种解释，主要归纳为间接作用机制和直接作用机制。
肿瘤坏死因子-α通过以下3方面的间接作用引起骨骼肌蛋白降解。1)改变体循环的激素水平。Tessitore等报道了肿瘤坏死因子-α能改变体循环中调节肌肉生长的激素水平，如胰高血糖素、甲状腺素、儿茶酚胺、胰岛素。Mealy等报道了给wistar大鼠注射肿瘤坏死因子-α后，其肾上腺的重量随之增加，并且血清肾上腺皮质也随之而增加。2)促进具有分解作用的细胞因子的产生。Dayer等报道了肿瘤坏死因子-α能通过刺激胶原细胞和成纤细胞，使具有分解作用的前列腺素E2增加。3)降低食欲。Michie等报道了给实验鼠注射肿瘤坏死因子-α后，其食欲下降了，原因可能是肿瘤坏死因子-α损害了下丘脑的食欲中枢。
肿瘤坏死因子-α能降低粗肌丝的含量，直接引起骨骼肌蛋白降解。Garcia-Martinez等对TNF-α/NF-B激活泛素蛋白酶途径做了多次的研究，指出患有肿瘤和败血病实验鼠的骨骼肌肌肉中，泛素系统的基因表达水平增加，并且注射肿瘤坏死因子-α能上调实验鼠骨骼肌肉中泛素系统的基因表达。因此笔者认为，肿瘤坏死因子-α直接引起骨骼肌蛋白降解的机制是TNF-α能上调具有水解蛋白质作用泛素系统的基因表达，但其机制仍不清楚。Yi-Ping Li等则报道了UbcH2基因的上调是TNF/NF-B诱导泛素合成的机制。
目前有很多关于自由基与骨骼肌蛋白降解关系的研究。有报道指出，肿瘤坏死因子-α能使细胞的氧自由基生成增多，线粒体的氧自由基参与了在TNF/NF-B信号系统诱导骨骼肌蛋白降解的过程，而抗氧化酶则能对抗机体内肿瘤坏死因子-α水平的升高。
2 运动与肿瘤坏死因子-α变化
2.1 长时间运动与肿瘤坏死因子-α变化
运动引起细胞因子变化的研究已有20多年的历史，而且对介导炎症反应之一的肿瘤坏死因子-α在运动领域也已有大量的研究。Dyfaux等检测了8名青年运动员在完成2.5 h长跑后，血清中肿瘤坏死因子-α水平的变化，发现运动结束后数小时，血清中肿瘤坏死因子-α的水平有显著的提高。Espersen等对11名高水平长跑选手完成5 km跑后外周血液中肿瘤坏死因子-α的检测中发现，血浆中肿瘤坏死因子-α的水平在运动后2 h显著增加。20世纪90年代后期，有越来越多关于长时间力竭运动对肿瘤坏死因子-α影响的报告。Ostrcnvski等报道受试者在进行马拉松跑后肿瘤坏死因子-α增加2倍。接着，该学者于第2年报道了在强度递增的脚踏车运动2.5 h后血浆肿瘤坏死因子-α很快就增加了2.5倍。Brenner等在研究不同形式的运动对机体免疫系统的影响中报道，当受试者完成2 h，60％最大摄氧量的踏车运动后，血浆肿瘤坏死因子-α增加，且运动后72 h达到高峰。Moldoveanu等观察到3 h，60％～65％最大吸氧量的耐力运动后(包括兜圈走和斜坡走)，血浆肿瘤坏死因子-α增加了90％，但是以90％最大吸氧量运动5 min或至力竭的常规训练时，血浆肿瘤坏死因子-α却没有明显的变化。综上所述，长时间力竭运动可引起血浆肿瘤坏死因子-α的浓度提高，目前有文献认为长时间力竭运动血浆肿瘤坏死因子-α浓度升高的机制可能是运动引起内毒素产生，内毒素经肠黏膜进入循环引起一系列级联反应，导致产生肿瘤坏死因子-α和白细胞介素。
2.2 体育锻炼减弱肿瘤坏死因子-α引起骨骼肌蛋白降解的作用
年龄增长和某些慢性疾病能引起肌力下降，例如恶性肿瘤常常使患者机体重量大幅下降，造成躯体极其瘦弱。资料显示，有1/3癌症患者的死亡是由身体的极度瘦弱造成的。肿瘤坏死因子-α参与了年老或某些慢性病引起骨骼肌蛋白降解和肌力下降的过程，而长期体育锻炼能提高机体蛋白质的利用率，有助于肌力恢复的功能，并且抗阻性体育锻炼能减弱骨骼肌蛋白降解，使肌肉力量增加。那么，体育锻炼对肌肉中肿瘤坏死因子-α影响如何呢?这种影响在体育锻炼减弱骨骼肌蛋白降解失作用中是否起着机制性作用呢?
John等对患慢性冠状动脉阻塞的实验猪做了研究，发现在踏车上进行了12周锻炼后，其前肢肌肉肿瘤坏死因子-α表达和氧化应激均下降。Gielen等报道，患慢性心力衰竭的病人(20名，年龄为54岁左右)经过6个月有规律的体育锻炼后，骨骼肌中炎症因子的基因表达下降，其中包括肿瘤坏死因子-amRNA的表达下降。有规律的体育锻炼能减少骨骼肌炎症因子的基因表达与骨骼肌诱导型一氧化氮合成酶的减少有关。Jeffery等检测了老年人抗阻性锻炼后，骨骼肌中肿瘤坏死因子-α的变化。在他们的实验中，受试者(平均年龄为75岁)在抗阻性器上运动，经过为期3个月每周3次抗阻运动后。发现骨骼肌中肿瘤坏死因子-α的表达水平下降了。Joanna推断抗阻性体育锻炼对肿瘤坏死因子一a影响的机制，他认为通过抗阻锻炼，瘦体重增加使骨骼肌抗炎因子的表达增加，并且身体脂肪质量的减少，也终导致脂肪组织分泌的肿瘤坏死因子-α数量减少。体内肿瘤坏死因子-α的增加与骨骼肌蛋白降解和肌力下降有关，而体育锻炼能抑制肌肉中肿瘤坏死因子-α水平上升或基因表达；因此，笔者认为，体育锻炼对肌肉中肿瘤坏死因子一a的负效应作用是体育锻炼减弱因年老或某些慢性病引起肌力下降的机制之一。
3 小结
有关肿瘤坏死因子-α与因年老或某些疾病引起骨骼肌蛋白降解的关系和运动与肿瘤坏死因子-α关系的研究显示：肿瘤坏死因子-α作为多效应细胞因子能通过直接或间接途径引起骨骼肌蛋白降解，且目前有限的相关研究均认为体育锻炼能减弱肿瘤坏死因子-α对肌肉的负效应作用；但该方面的研究数量还很少并且不够深入；因此，今后应加强该方面的研究，以便为老年人或某些慢性病患者肌力的康复提供有力可靠的理论观点。