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【摘要】 目的：探讨单唾液酸四已糖神经节苷酯联合胞二磷胆碱治疗中、重度新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的临床疗效。方法：将本院儿科2010年1月-2013年1月住院的中、重度HIE患儿98例按随机数字表法分为治疗组和对照组，均采用三维持、三对症的综合治疗方案。对照组49例加用胞二磷胆碱（CDPC）治疗，治疗组49例在对照组的基础上加用单唾液酸四已糖神经节苷酯（GM-1）进行治疗，观察两组患儿的症状体征，行脑CT判定和NBNA评分评估疗效。结果：治疗组临床疗效总有效率为93.88%，显著高于对照组（P<0.05）；脑CT变化比较：治疗组明显优于对照组（P<0.05）；NABA评分：治疗组与对照组在生后2 d内评分差异无统计学意义（P>0.05），生后7、14、28 d评分治疗组明显高于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论：GM-1与CDPC合用可发挥协同作用，促进受损神经细胞功能修复，逆转脑缺氧缺血后神经功能障碍，显著提高脑机能，可明显改善中重度HIE的临床症状，适于临床推广。
【关键词】 单唾液酸四已糖神经节苷酯； 胞二磷胆碱； 新生儿； 缺氧缺血性脑病
【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effieacy of the Monosialotetrahexosylganglioside（GM-1） combined with citicoline in the treatment of severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy（HIE）. Method： From January 2010 to January 2010 ，the data of 98 children with severe HIE were retrospectively analyzed in department of pediatric in our hospital. All the cases were treated by three in the support and the basis of the three symptomatic .The control group（n=49） was treated with citicoline（CDPC） together with conventional trerapy for HIE. The treatment group（n=49） was treated with GM-1 on the basis of the control group. The symptoms and signs of the two groups were observed.Brain CT and the neonatal behavioral neurological assessment（NBNA） scores of the two groups were evaluated.Result： The total effective rate in the observation group was 93.86%，significantly higher than that in the control group. Brain CT changes in treatment group was better than that in the control group.The NBNA scores（2 d） in the treatment group was no significant difference， the NBNA scores（7，14，28 d） were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：GM-1 combined with Citicoline could significantly promote the injury central nerous system functional recovery and improve brain dysfunction in treatment of maderate and severe neonatal HIE. Thus it’s worthy of clinical application.
【Key words】 Monosialotetrahexosylganglioside； Citicoline； Neonatal； Hypoxic-Ischemic Emcephalopathy
新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）是临床常见的新生儿危重症之一，HIE主要是由于围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停所引起，其治疗主要遵循维持通气、维持循环、维持血糖的“三维持”及控制惊厥、降低颅内压、消除脑干症状的“三对症”的原则，目前尚无根本性的防治措施[1]。HIE的预后与疾病的严重程度密切相关，中、重度HIE预后很差，因此，对于HIE的治疗重点均放在中、重度HIE上[2]。
国内近年来通常在对症治疗的基础上应用胞二磷胆碱（CDPC）、脑活素等脑细胞激活剂治疗HIE，取得较好疗效[3]。为进一步提高其临床疗效，笔者在对症治疗的基础上，采用促进中枢神经系统功能修复的药物单唾液酸四已糖神经节苷酯（GM-1）联合CDPC治疗新生儿缺氧缺血性脑病，并与CDPC治疗进行对比，取得满意疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 依据中华医学会儿科学分会新生儿学组的HIE诊断依据和临床分度标准[4]，排除心脏疾病、电解质紊乱及先天畸形引起的颅内出血、感染及遗传代谢性疾病，选择本院儿科2010年1月-2013年1月住院中、重度HIE患儿98例。其中对照组男28例，女21例，胎龄36～43周，平均（38.5±2.4）周，患儿日龄30 min～72 h，脑CT分度显示中度36例，重度13例；治疗组男27，女22例，胎龄为36～43周，平均（38.3±2.4）周，脑CT分度显示中度35例，重度14例。两组在性别、胎龄、脑CT分度上比较差异均无统计学意义（P<0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法 两组患儿均采取维持良好的通换气功能，维持血压、心率在正常范围，维持血糖及电解质平衡，控制惊厥，降低颅内压，消除脑干症状的三维持、三对症的综合治疗方案。对照组在上述治疗的基础上，24 h后（脑水肿急性期过后）予以胞二磷胆碱0.125 g加入5%葡萄糖注射液 30 mL中静滴，1次/d，10～14 d为一个疗程；治疗组在对照组的基础上，24 h内予单唾液酸四已糖神经节苷酯（黑龙江飞峡制药工业有限公司生产）20 mg加入5%葡萄糖注射液30 mL中静滴，1次/d，10～14 d为一个疗程。
1.3 观察方法 两组均每天仔细检查患儿的主要症状体征，治疗前后行三大常规、生化肝肾功能及血清酶学等检查，治疗前及治疗结束后行头颅CT检查各1次，治疗前后2、7、14、28 d进行新生儿神经行为评分测定。
1.4 疗效评定标准 （1）临床疗效判定：治愈：7 d内主要症状体征消失，辅助检查恢复正常；显效：7～14 d主要症状体征消失，辅助检查恢复正常；有效：7～14 d主要症状体征及辅助检查有所好转；无效：14 d主要症状体征和辅助检查无改善或加重。（2）脑CT判定：正常：脑实质和脑沟回及脑室系统正常；异常：脑实质呈弥漫性低密度影伴脑室变窄，或基底核和丘脑损伤时双侧对称性高密度影，或腔隙性脑梗死等。（3）新生儿神经行为评分（NBNA）：≥35分为正常，<35分为异常。
1.5 统计学处理 采用统计学软件SPSS 19.0对数据进行统计学分析，计量资料以 （x±s）表示，采用t检验，计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效 经治疗后对照组总有效率为73.50%，治疗组总有效率为93.88%，两组总有效率比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 脑CT变化比较 治疗后，治疗组脑CT正常40例，异常9例，对照组正常29例，异常20例，两组脑CT变化比较差异有统计学意义（字2=3.987，P<0.05）。
2.3 新生儿神经行为评分（NBNA）比较 治疗组与对照组在生后2 d内评分差异无统计学意义（P>0.05），生后7、14、28 d评分治疗组明显高于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
3 讨论
新生儿HIE的发病机制十分复杂，目前多数认为是缺氧缺血所致的能量代谢障碍、脑血流改变、兴奋性氨基酸的毒性反应、钙离子内流、炎症损伤、氧化应激与自由基损伤、神经细胞调亡等多种机制综合作用的结果，其机制尚未完全阐明[5]。去除病因，保证脑的灌注和营养，积极干预脑损伤进程，促进脑损伤的康复是新生儿HIE的主要治疗目标[6]。
胞二磷胆碱（CDPC）是卵磷脂生物合成所必需的辅酶。其药理作用主要表现在：（1）促进卵磷脂的合成，改善脑脂质、脑蛋白及糖代谢，增加线粒体呼吸功能；（2）降低脑血管阻力，增加脑血流量，减轻脑水肿和脑血管麻痹；（3）促进脑干网状结构上行激活系统的修复功能。CDPC治疗HIE的效果已得到临床肯定[7]。但CDPC在清除氧自由基、减少钙内流以及促进神经重构等方面无明显效果，其作用机制相对单一，且胞二磷胆碱在有活动性颅内出血、癫痫、肝肾功能异常时不能使用。
单唾液酸四已糖神经节苷酯（GM-1）是一种广泛存在于哺乳动物的细胞膜中的糖鞘脂，在神经发生、生长和分化中起着至关重要的作用[8]。新生儿HIE由于血脑屏障发育不完善，加上缺氧缺血后完整性的破坏，GM-1 易于通过血脑屏障，聚集到受损部位嵌入细胞膜，对于维持细胞内外离子平衡，防止细胞内钙积聚，增强抗氧化的能力，消除自由基对细胞膜的损害，减少兴奋性氨基酸的释放，减轻脑水肿，促进轴突生长，提高神经细胞存活率起着极为重要的作用[9-10]。
本文在常规对症治疗的基础上，应用GM-1联合CDPC治疗中、重度HIE，并与单独应用CDPC治疗相对照，以临床总有效率、脑CT变化、NABA评分作为客观指标，结果显示，治疗组临床疗效总有效率93.88%；脑CT结果治疗组明显优于对照组；NABA评分，治疗组与对照组在生后2 d内评分无明显差异，生后7、14、28 d评分治疗组明显高于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。结果表明，两药合用疗效优于单用胞二磷胆碱，且疗效确切，未见明显不良反应。
综上所述，GM-1与CDPC合用可发挥协同作用，促进受损神经细胞功能修复，逆转脑缺氧缺血后神经功能障碍，显著提高脑机能，可明显改善中重度HIE的临床症状，适于临床推广。
参考文献
[1] 李炳照.实用临床儿科学[M].北京：科学技术文献出版社，2009：969.
[2] 邵肖梅.新生儿缺氧缺血性脑病的诊治进展及相关问题[J].临床儿科杂志，2007，25（3）：179-182.
[3]韩玉昆，许植之，虞人杰.新生儿缺氧缺血性脑病[M].北京：人民卫生出版社，2000：57-65，194-198.
[4]中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准[J].中华儿科杂志，2005，7（2）：97-98.
[5]崔严存，刘翠青.新生儿缺氧缺血性脑病研究新进展[J].河北医药，2012，34（8）：1237-1239.
[6] 母得志，李熙鸿. 新生儿缺氧缺血性脑病的病理及诊断治疗[J].临床儿科杂志，2009，27（4）：398-400.
[7]韩玉昆.孟淑珍.胞二磷胆碱治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察[J].临床儿科杂志，1991，9（2）：67-68.
[8] Zhao Y，Fan X Yang Y， et al.Gangliosides modulare the activity of the plasma membrane Ca2+-ATPase from poreine brain synatosomes [J].Arch Biochem Biophys， 2004，427（2）：204-212.
[9] Celitk C， Aeunas B， Oner N， et al. Neuron speeific enolase as a marker of the severtity and outcome of hypoxie ischemiee neephalophathy[J].Brain Der ，2004，26（6）：398-402.
[10]陆亚东，李勇. 单唾液酸四已糖神经节苷酯治疗新生儿缺氧缺血性脑病44例临床观察[J].南通大学学报：医学报，2007，27（4）：296-298.
（收稿日期：2014-01-06） （本文编辑：陈丹云）
【关键词】 单唾液酸四已糖神经节苷酯； 胞二磷胆碱； 新生儿； 缺氧缺血性脑病
【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effieacy of the Monosialotetrahexosylganglioside（GM-1） combined with citicoline in the treatment of severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy（HIE）. Method： From January 2010 to January 2010 ，the data of 98 children with severe HIE were retrospectively analyzed in department of pediatric in our hospital. All the cases were treated by three in the support and the basis of the three symptomatic .The control group（n=49） was treated with citicoline（CDPC） together with conventional trerapy for HIE. The treatment group（n=49） was treated with GM-1 on the basis of the control group. The symptoms and signs of the two groups were observed.Brain CT and the neonatal behavioral neurological assessment（NBNA） scores of the two groups were evaluated.Result： The total effective rate in the observation group was 93.86%，significantly higher than that in the control group. Brain CT changes in treatment group was better than that in the control group.The NBNA scores（2 d） in the treatment group was no significant difference， the NBNA scores（7，14，28 d） were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：GM-1 combined with Citicoline could significantly promote the injury central nerous system functional recovery and improve brain dysfunction in treatment of maderate and severe neonatal HIE. Thus it’s worthy of clinical application.
【Key words】 Monosialotetrahexosylganglioside； Citicoline； Neonatal； Hypoxic-Ischemic Emcephalopathy
新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）是临床常见的新生儿危重症之一，HIE主要是由于围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停所引起，其治疗主要遵循维持通气、维持循环、维持血糖的“三维持”及控制惊厥、降低颅内压、消除脑干症状的“三对症”的原则，目前尚无根本性的防治措施[1]。HIE的预后与疾病的严重程度密切相关，中、重度HIE预后很差，因此，对于HIE的治疗重点均放在中、重度HIE上[2]。
国内近年来通常在对症治疗的基础上应用胞二磷胆碱（CDPC）、脑活素等脑细胞激活剂治疗HIE，取得较好疗效[3]。为进一步提高其临床疗效，笔者在对症治疗的基础上，采用促进中枢神经系统功能修复的药物单唾液酸四已糖神经节苷酯（GM-1）联合CDPC治疗新生儿缺氧缺血性脑病，并与CDPC治疗进行对比，取得满意疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 依据中华医学会儿科学分会新生儿学组的HIE诊断依据和临床分度标准[4]，排除心脏疾病、电解质紊乱及先天畸形引起的颅内出血、感染及遗传代谢性疾病，选择本院儿科2010年1月-2013年1月住院中、重度HIE患儿98例。其中对照组男28例，女21例，胎龄36～43周，平均（38.5±2.4）周，患儿日龄30 min～72 h，脑CT分度显示中度36例，重度13例；治疗组男27，女22例，胎龄为36～43周，平均（38.3±2.4）周，脑CT分度显示中度35例，重度14例。两组在性别、胎龄、脑CT分度上比较差异均无统计学意义（P<0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法 两组患儿均采取维持良好的通换气功能，维持血压、心率在正常范围，维持血糖及电解质平衡，控制惊厥，降低颅内压，消除脑干症状的三维持、三对症的综合治疗方案。对照组在上述治疗的基础上，24 h后（脑水肿急性期过后）予以胞二磷胆碱0.125 g加入5%葡萄糖注射液 30 mL中静滴，1次/d，10～14 d为一个疗程；治疗组在对照组的基础上，24 h内予单唾液酸四已糖神经节苷酯（黑龙江飞峡制药工业有限公司生产）20 mg加入5%葡萄糖注射液30 mL中静滴，1次/d，10～14 d为一个疗程。
1.3 观察方法 两组均每天仔细检查患儿的主要症状体征，治疗前后行三大常规、生化肝肾功能及血清酶学等检查，治疗前及治疗结束后行头颅CT检查各1次，治疗前后2、7、14、28 d进行新生儿神经行为评分测定。
1.4 疗效评定标准 （1）临床疗效判定：治愈：7 d内主要症状体征消失，辅助检查恢复正常；显效：7～14 d主要症状体征消失，辅助检查恢复正常；有效：7～14 d主要症状体征及辅助检查有所好转；无效：14 d主要症状体征和辅助检查无改善或加重。（2）脑CT判定：正常：脑实质和脑沟回及脑室系统正常；异常：脑实质呈弥漫性低密度影伴脑室变窄，或基底核和丘脑损伤时双侧对称性高密度影，或腔隙性脑梗死等。（3）新生儿神经行为评分（NBNA）：≥35分为正常，<35分为异常。
1.5 统计学处理 采用统计学软件SPSS 19.0对数据进行统计学分析，计量资料以 （x±s）表示，采用t检验，计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效 经治疗后对照组总有效率为73.50%，治疗组总有效率为93.88%，两组总有效率比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 脑CT变化比较 治疗后，治疗组脑CT正常40例，异常9例，对照组正常29例，异常20例，两组脑CT变化比较差异有统计学意义（字2=3.987，P<0.05）。
2.3 新生儿神经行为评分（NBNA）比较 治疗组与对照组在生后2 d内评分差异无统计学意义（P>0.05），生后7、14、28 d评分治疗组明显高于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
3 讨论
新生儿HIE的发病机制十分复杂，目前多数认为是缺氧缺血所致的能量代谢障碍、脑血流改变、兴奋性氨基酸的毒性反应、钙离子内流、炎症损伤、氧化应激与自由基损伤、神经细胞调亡等多种机制综合作用的结果，其机制尚未完全阐明[5]。去除病因，保证脑的灌注和营养，积极干预脑损伤进程，促进脑损伤的康复是新生儿HIE的主要治疗目标[6]。
胞二磷胆碱（CDPC）是卵磷脂生物合成所必需的辅酶。其药理作用主要表现在：（1）促进卵磷脂的合成，改善脑脂质、脑蛋白及糖代谢，增加线粒体呼吸功能；（2）降低脑血管阻力，增加脑血流量，减轻脑水肿和脑血管麻痹；（3）促进脑干网状结构上行激活系统的修复功能。CDPC治疗HIE的效果已得到临床肯定[7]。但CDPC在清除氧自由基、减少钙内流以及促进神经重构等方面无明显效果，其作用机制相对单一，且胞二磷胆碱在有活动性颅内出血、癫痫、肝肾功能异常时不能使用。
单唾液酸四已糖神经节苷酯（GM-1）是一种广泛存在于哺乳动物的细胞膜中的糖鞘脂，在神经发生、生长和分化中起着至关重要的作用[8]。新生儿HIE由于血脑屏障发育不完善，加上缺氧缺血后完整性的破坏，GM-1 易于通过血脑屏障，聚集到受损部位嵌入细胞膜，对于维持细胞内外离子平衡，防止细胞内钙积聚，增强抗氧化的能力，消除自由基对细胞膜的损害，减少兴奋性氨基酸的释放，减轻脑水肿，促进轴突生长，提高神经细胞存活率起着极为重要的作用[9-10]。
本文在常规对症治疗的基础上，应用GM-1联合CDPC治疗中、重度HIE，并与单独应用CDPC治疗相对照，以临床总有效率、脑CT变化、NABA评分作为客观指标，结果显示，治疗组临床疗效总有效率93.88%；脑CT结果治疗组明显优于对照组；NABA评分，治疗组与对照组在生后2 d内评分无明显差异，生后7、14、28 d评分治疗组明显高于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。结果表明，两药合用疗效优于单用胞二磷胆碱，且疗效确切，未见明显不良反应。
综上所述，GM-1与CDPC合用可发挥协同作用，促进受损神经细胞功能修复，逆转脑缺氧缺血后神经功能障碍，显著提高脑机能，可明显改善中重度HIE的临床症状，适于临床推广。
参考文献
[1] 李炳照.实用临床儿科学[M].北京：科学技术文献出版社，2009：969.
[2] 邵肖梅.新生儿缺氧缺血性脑病的诊治进展及相关问题[J].临床儿科杂志，2007，25（3）：179-182.
[3]韩玉昆，许植之，虞人杰.新生儿缺氧缺血性脑病[M].北京：人民卫生出版社，2000：57-65，194-198.
[4]中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准[J].中华儿科杂志，2005，7（2）：97-98.
[5]崔严存，刘翠青.新生儿缺氧缺血性脑病研究新进展[J].河北医药，2012，34（8）：1237-1239.
[6] 母得志，李熙鸿. 新生儿缺氧缺血性脑病的病理及诊断治疗[J].临床儿科杂志，2009，27（4）：398-400.
[7]韩玉昆.孟淑珍.胞二磷胆碱治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察[J].临床儿科杂志，1991，9（2）：67-68.
[8] Zhao Y，Fan X Yang Y， et al.Gangliosides modulare the activity of the plasma membrane Ca2+-ATPase from poreine brain synatosomes [J].Arch Biochem Biophys， 2004，427（2）：204-212.
[9] Celitk C， Aeunas B， Oner N， et al. Neuron speeific enolase as a marker of the severtity and outcome of hypoxie ischemiee neephalophathy[J].Brain Der ，2004，26（6）：398-402.
[10]陆亚东，李勇. 单唾液酸四已糖神经节苷酯治疗新生儿缺氧缺血性脑病44例临床观察[J].南通大学学报：医学报，2007，27（4）：296-298.
（收稿日期：2014-01-06） （本文编辑：陈丹云）