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摘要：败血症为临床常见的严重感染性疾病，有高发病率、高死亡率的特点。及时掌握败血症治疗研究新进展对临床医师选择治疗方案具有指导意义，本文就Toll样受体拮抗剂、静脉注射免疫球蛋白、血液净化对败血症的治疗效果作一综述。
关键词：败血症;研究;治疗;死亡率
败血症为临床常见的严重感染性疾病，是由感染引起机体炎症应答失调的临床综合征。败血症伴器官功能不全或组织血液灌流不足进展为严重败血症。严重败血症病情持续加重，虽然给予大量补液仍有组织灌流不足的异常表现为感染性休克。败血症有高发病率、高死亡率的特点，在美国，败血症的发病率1979年为82.7/10万，至2000年达240.4/10万[1]，严重败血症死亡率为20%～30%[2-3]，感染性休克死亡率高达50%[3]，因此及时掌握败血症治疗研究新进展对临床医师选择治疗方案具有指导意义。本文就Toll样受体拮抗剂、静脉注射免疫球蛋白、血液净化对败血症的治疗效果作一综述。
一、 Toll样受体拮抗剂
病原菌表面表达高度保守的大分子物质，如脂多糖（Lipopolysaccharide， LPS）、肽聚糖，这些大分子物质被免疫细胞的Toll样受体（Toll-like receptors ，TLRs）所识别，通过介导细胞信号转导致炎症介质释放启动免疫应答。TLRs是一种跨膜蛋白，是非特异性免疫和特异性免疫的桥梁，主要表达于单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、树突状细胞中[4]，目前在哺乳类动物及人类中已经发现人TLRs家族成员有13个，其中TLR2主要识别G+菌的标记蛋白，TLR4主要识别G-菌的LPS标记蛋白[5]，因此TLRs在败血症患者免疫启动中占有重要地位，有研究表明败血症患者中TLRs明显上调[6]，Toll样受体拮抗剂被认为是一种潜在的败血症治疗方案。
瑞沙托维（Resatorvid，TAK242）是使用LPS刺激小鼠巨噬细胞产生的可以抑制炎性介质生成的一种小分子物复合物，Takashim等[7]研究结果显示，TAK242通过直接与TLR4胞内的半胱氨基酸474结合抑制细胞内信号传导，从而减少炎症介质释放。Sha等[8]进行了小鼠盲肠穿孔结扎模拟败血症的病理生理过程，在联合亚胺培南（1mg/kg）治疗败血症小鼠结果中，TAK242组较组的IL-6，IL-10，IL-1β，巨细胞炎症蛋白2血清测量值明显下降，单独使用TAK242（10mg/kg）治疗败血症小鼠的7天内存活率并无明显改善，TAK242（10mg/kg）联合亚胺培南（1mg/kg）治疗败血症小鼠的7内天存活率由17%上升至50%. Rice等[9]对274名严重败血症患者进行的双盲随机临床研究中发现，安慰剂组、TAK242 1.2mg/kg/day实验组（低剂量组）、TAK242 2.4mg/kg/day实验组（高剂量组）28内天死亡率分别为24%、22%、17%，尽管高剂量组患者的28天内死亡率较安慰剂组有所下降，但并无统计学意义。
二、 静脉注射免疫球蛋白
静脉注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）是从血清中制备的血液制品，过去主要替代治疗免疫缺陷性疾病，现在因IVIG在免疫调节中能发挥重要作用广泛用于自身免疫性疾病和感染性疾病的治疗。败血症是由感染引起机体免疫功能紊乱的病理生理过程，而IVIG有良好的免疫调节治疗作用，理论上IVIG被认为是败血症的一种特效治疗方案。
Alejandria等[10]的meta分析认为IVIG较空白对照组或安慰剂组能明显降低败血症的死亡率，但Pildal等[11]认为Meta分析存在异质性，会导致结果出现偏差，而在优良设计的临床对照试验中，IVIG并不能降低败血症的死亡率。Werdan等[13]对624名严重败血症患者进行的一项随机双盲临床研究结果显示，IVIG组较安慰剂组在降低严重败血症患者28天内死亡率中无明显效果。国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南指出建议严重脓毒症或脓毒性休克的成人患者不使用IVIG治疗。
三、 血液净化
败血症是病原菌侵入血液循环，持续存在并繁殖产生大量毒素作用于机体，合成释放多种炎症介质如细胞因子、白介素、趋化因子、补体、血小板活化因子、细胞粘附分子等引起全身过度炎症反应，导致细胞免疫和体液免疫功能紊乱。血液净化是通过清除炎症介质和细菌产物，促进各脏器功能恢复而应用于败血症。血液净化主要有血液灌流（Hemoperfusion，HP）、血浆置换（Plasma exchange，PE）、血液滤过（Hemofiltration，HF）、血液透析（Hemodialysis，HD）、免疫吸附等治疗方式，连续性血液净化（continuous blood purification，CBP）和配对血浆滤过吸附（Coupled plasma filtration adsorption，CPFA）是上述多种技术的联合应用。
HP是血液借助体外循环通过具有广谱解毒效应或固定特异性配体的吸附剂装置，清除血液中的致病物质，将净化后的血液输回体内，从而达到血液净化和治疗目的。Vincent等[14]将36名术后并发严重败血症或感染性休克的患者随机分为实验组和对照组，实验组17名在标准方案基础上联合HP治疗，对照组19名使用标准治疗方案，HP使用固定多粘菌素B纤维（polymyxin B-immobilized fiber，PMX-F）灌流器，结果显示实验组较对照组左心室搏出量、心脏指数有明显提高;连续肾脏替代治疗使用率明显降低;但实验组较对照组28天内死亡率无差异。另一研究[15]同样证实PMX-F HP在改善感染性休克患者28天内死亡率无效。
HF是通过泵或患者自身血压使血液流经体外回路中的滤器，即在滤过压的作用下滤出大量体液和炎症介质，同时补充置换液达到改善微循环的目的而广泛应用于败血症。Honore等[16]研究结果显示在诊断感染性休克伴循环衰竭的6-8小时内使用短期高容量血液滤过（High-volume haemofiltration，HVHF）治疗能显着改善患者预后。但Joannes-Boyau等[17]结果显示HVHF对改善败血症患者28天内死亡率无效。 CPFA是一种联合应用血浆吸附与血液滤过的新技术，能广谱清除促炎及抗炎介质且具有自我调节能力而应用于败血症。尹康等[18]将48名严重败血症伴多器官功能障碍综合征患者分成实验组（CPFA联合HVHF治疗）和对照组（单用HVHF治疗），结果显示实验组较对照组能显著降低肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、C反应蛋白等炎症介质水平。但Livigni等[19]进行的临床试验研究结果认为CPFA治疗并不能降低感染性休克患者死亡率。
总结与展望
综上总结，败血症具有高发病率、高死亡率的特点，虽然Toll样受体拮抗剂、IVIG、血液净化的应用对清除炎症介质、调节免疫紊乱、改善脏器功能有一定的治疗效果，但对降低患者死亡率仍存在争议，目前需大规模、多中心性、前瞻性、随机临床研究来探索其在败血症中的治疗作用及地位。除外上述治疗方案，抗内毒素单克隆抗体、粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子受体拮抗剂等治疗方案在败血症动物模型及临床患者中逐渐开展，但其对败血症治疗效果需要长期研究实践来证实，相信败血症的治疗会有一个更好的未来。
参考文献：
[1] Martin GS， Mannino DM， Eaton S，et al.The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000[J].N Engl J Med，2003，348（16）：1546-1554.
[2] Angus DC， van der Poll T.Severe sepsis and septic shock[J].N Engl J Med，2013，369（9）：840-851.
[3] Mayr FB， Yende S， Angus DC.Epidemiology of severe sepsis [J].Virulence，2014，5（1）：4-11.
[4] Uematsu S， Akira S.Toll-like receptors and innate immunity [J].J Mol Med （Berl），2006 ，84（9）：712-725.
[5] Barton GM， Medzhitov R.Toll-like receptor signaling pathways [J]. Science， 2003，300（5625）：1524-1525.
[6] 刘琮，杨卫国，王国兵，等.Toll样受体在脓毒症患儿炎性反应中的作用[J].实用儿科临床杂志，2008，23（18）：1437-1441.
[7] Takashima K， Matsunaga N， Yoshimatsu M， et al. Analysis of binding site for the novel small-molecule TLR4 signal transduction inhibitor TAK-242 and its therapeutic effect on mouse sepsis model [J]. Br J Pharmacol， 2009，157（7）：1250-1262.
[8] Sha T， Iizawa Y， Ii M.Combination of imipenem and TAK-242， a Toll-like receptor 4 signal transduction inhibitor， improves survival in a murine model of polymicrobial sepsis [J]. Shock，2011，35（2）：205-209.
[9] Rice TW， Wheeler AP， Bernard GR， et al.A randomized，double-blind， placebo-controlled trial of TAK-242 for the treatment of severe sepsis [J]. Crit Care Med，2010，38（8）：1685-1694.
[10] Alejandria MM， Lansang MA， Dans LF，et al.Intravenous immunoglobulin for treating sepsis， severe sepsis and septic shock [D]. Cochrane Database Syst Rev，2013，9：CD001090.
[11] Pildal J， G？tzsche PC.Polyclonal immunoglobulin for treatment of bacterial sepsis： a systematic review [J]. Clin Infect Dis， 2004，39（1）：38-46.
[12] Werdan K， Pilz G， Bujdoso O，et al.Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis： the SBITS study [J]. Crit Care Med， 2007，35（12）：2693-2701.
[13] Vincent JL， Laterre PF， Cohen J，et al.A pilot-controlled study of a polymyxin B-immobilized hemoperfusion cartridge in patients with severe sepsis secondary to intra-abdominal infection [J]. Shock，2005，23（5）：400-405. [14] wagami M， Yasunaga H， Doi K，et al.Postoperative polymyxin B hemoperfusion and mortality in patients with abdominal septic shock： a propensity-matched analysis [J]. Crit Care Med，2014，42（5）：1187-1193.
[15] Honore PM， Jamez J， Wauthier M，et al.Prospective evaluation of short-term， high-volume isovolemic hemofiltration on the hemodynamic course and outcome in patients with intractable circulatory failure resulting from septic shock [J].Crit Care Med，2000，28（11）：3581-3587.
[16] Joannes-Boyau O， Honoré PM， Perez P，et al.High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury （IVOIRE study）： a multicentre randomized controlled trial [J]. Intensive Care Med，2013，39（9）：1535-1546.
[17] 尹康，许庆林，朱宏泉，等.连续性血浆滤过吸附治疗严重感染并多脏器功能障碍综合征的临床效果[J].中国当代医药，2014，21（29）：19-21.
[18] Livigni S， Bertolini G， Rossi C，et al.Efficacy of coupled plasma filtration adsorption （CPFA） in patients with septic shock： A multicenter randomised controlled clinical trial [J].BMJ Open，2014，4（1）：e003536.
基金项目：重庆市自然科学基金（CSTC2009BB5061），人事部科研基金（09958013）
关键词：败血症;研究;治疗;死亡率
败血症为临床常见的严重感染性疾病，是由感染引起机体炎症应答失调的临床综合征。败血症伴器官功能不全或组织血液灌流不足进展为严重败血症。严重败血症病情持续加重，虽然给予大量补液仍有组织灌流不足的异常表现为感染性休克。败血症有高发病率、高死亡率的特点，在美国，败血症的发病率1979年为82.7/10万，至2000年达240.4/10万[1]，严重败血症死亡率为20%～30%[2-3]，感染性休克死亡率高达50%[3]，因此及时掌握败血症治疗研究新进展对临床医师选择治疗方案具有指导意义。本文就Toll样受体拮抗剂、静脉注射免疫球蛋白、血液净化对败血症的治疗效果作一综述。
一、 Toll样受体拮抗剂
病原菌表面表达高度保守的大分子物质，如脂多糖（Lipopolysaccharide， LPS）、肽聚糖，这些大分子物质被免疫细胞的Toll样受体（Toll-like receptors ，TLRs）所识别，通过介导细胞信号转导致炎症介质释放启动免疫应答。TLRs是一种跨膜蛋白，是非特异性免疫和特异性免疫的桥梁，主要表达于单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、树突状细胞中[4]，目前在哺乳类动物及人类中已经发现人TLRs家族成员有13个，其中TLR2主要识别G+菌的标记蛋白，TLR4主要识别G-菌的LPS标记蛋白[5]，因此TLRs在败血症患者免疫启动中占有重要地位，有研究表明败血症患者中TLRs明显上调[6]，Toll样受体拮抗剂被认为是一种潜在的败血症治疗方案。
瑞沙托维（Resatorvid，TAK242）是使用LPS刺激小鼠巨噬细胞产生的可以抑制炎性介质生成的一种小分子物复合物，Takashim等[7]研究结果显示，TAK242通过直接与TLR4胞内的半胱氨基酸474结合抑制细胞内信号传导，从而减少炎症介质释放。Sha等[8]进行了小鼠盲肠穿孔结扎模拟败血症的病理生理过程，在联合亚胺培南（1mg/kg）治疗败血症小鼠结果中，TAK242组较组的IL-6，IL-10，IL-1β，巨细胞炎症蛋白2血清测量值明显下降，单独使用TAK242（10mg/kg）治疗败血症小鼠的7天内存活率并无明显改善，TAK242（10mg/kg）联合亚胺培南（1mg/kg）治疗败血症小鼠的7内天存活率由17%上升至50%. Rice等[9]对274名严重败血症患者进行的双盲随机临床研究中发现，安慰剂组、TAK242 1.2mg/kg/day实验组（低剂量组）、TAK242 2.4mg/kg/day实验组（高剂量组）28内天死亡率分别为24%、22%、17%，尽管高剂量组患者的28天内死亡率较安慰剂组有所下降，但并无统计学意义。
二、 静脉注射免疫球蛋白
静脉注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）是从血清中制备的血液制品，过去主要替代治疗免疫缺陷性疾病，现在因IVIG在免疫调节中能发挥重要作用广泛用于自身免疫性疾病和感染性疾病的治疗。败血症是由感染引起机体免疫功能紊乱的病理生理过程，而IVIG有良好的免疫调节治疗作用，理论上IVIG被认为是败血症的一种特效治疗方案。
Alejandria等[10]的meta分析认为IVIG较空白对照组或安慰剂组能明显降低败血症的死亡率，但Pildal等[11]认为Meta分析存在异质性，会导致结果出现偏差，而在优良设计的临床对照试验中，IVIG并不能降低败血症的死亡率。Werdan等[13]对624名严重败血症患者进行的一项随机双盲临床研究结果显示，IVIG组较安慰剂组在降低严重败血症患者28天内死亡率中无明显效果。国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南指出建议严重脓毒症或脓毒性休克的成人患者不使用IVIG治疗。
三、 血液净化
败血症是病原菌侵入血液循环，持续存在并繁殖产生大量毒素作用于机体，合成释放多种炎症介质如细胞因子、白介素、趋化因子、补体、血小板活化因子、细胞粘附分子等引起全身过度炎症反应，导致细胞免疫和体液免疫功能紊乱。血液净化是通过清除炎症介质和细菌产物，促进各脏器功能恢复而应用于败血症。血液净化主要有血液灌流（Hemoperfusion，HP）、血浆置换（Plasma exchange，PE）、血液滤过（Hemofiltration，HF）、血液透析（Hemodialysis，HD）、免疫吸附等治疗方式，连续性血液净化（continuous blood purification，CBP）和配对血浆滤过吸附（Coupled plasma filtration adsorption，CPFA）是上述多种技术的联合应用。
HP是血液借助体外循环通过具有广谱解毒效应或固定特异性配体的吸附剂装置，清除血液中的致病物质，将净化后的血液输回体内，从而达到血液净化和治疗目的。Vincent等[14]将36名术后并发严重败血症或感染性休克的患者随机分为实验组和对照组，实验组17名在标准方案基础上联合HP治疗，对照组19名使用标准治疗方案，HP使用固定多粘菌素B纤维（polymyxin B-immobilized fiber，PMX-F）灌流器，结果显示实验组较对照组左心室搏出量、心脏指数有明显提高;连续肾脏替代治疗使用率明显降低;但实验组较对照组28天内死亡率无差异。另一研究[15]同样证实PMX-F HP在改善感染性休克患者28天内死亡率无效。
HF是通过泵或患者自身血压使血液流经体外回路中的滤器，即在滤过压的作用下滤出大量体液和炎症介质，同时补充置换液达到改善微循环的目的而广泛应用于败血症。Honore等[16]研究结果显示在诊断感染性休克伴循环衰竭的6-8小时内使用短期高容量血液滤过（High-volume haemofiltration，HVHF）治疗能显着改善患者预后。但Joannes-Boyau等[17]结果显示HVHF对改善败血症患者28天内死亡率无效。 CPFA是一种联合应用血浆吸附与血液滤过的新技术，能广谱清除促炎及抗炎介质且具有自我调节能力而应用于败血症。尹康等[18]将48名严重败血症伴多器官功能障碍综合征患者分成实验组（CPFA联合HVHF治疗）和对照组（单用HVHF治疗），结果显示实验组较对照组能显著降低肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、C反应蛋白等炎症介质水平。但Livigni等[19]进行的临床试验研究结果认为CPFA治疗并不能降低感染性休克患者死亡率。
总结与展望
综上总结，败血症具有高发病率、高死亡率的特点，虽然Toll样受体拮抗剂、IVIG、血液净化的应用对清除炎症介质、调节免疫紊乱、改善脏器功能有一定的治疗效果，但对降低患者死亡率仍存在争议，目前需大规模、多中心性、前瞻性、随机临床研究来探索其在败血症中的治疗作用及地位。除外上述治疗方案，抗内毒素单克隆抗体、粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子受体拮抗剂等治疗方案在败血症动物模型及临床患者中逐渐开展，但其对败血症治疗效果需要长期研究实践来证实，相信败血症的治疗会有一个更好的未来。
参考文献：
[1] Martin GS， Mannino DM， Eaton S，et al.The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000[J].N Engl J Med，2003，348（16）：1546-1554.
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[6] 刘琮，杨卫国，王国兵，等.Toll样受体在脓毒症患儿炎性反应中的作用[J].实用儿科临床杂志，2008，23（18）：1437-1441.
[7] Takashima K， Matsunaga N， Yoshimatsu M， et al. Analysis of binding site for the novel small-molecule TLR4 signal transduction inhibitor TAK-242 and its therapeutic effect on mouse sepsis model [J]. Br J Pharmacol， 2009，157（7）：1250-1262.
[8] Sha T， Iizawa Y， Ii M.Combination of imipenem and TAK-242， a Toll-like receptor 4 signal transduction inhibitor， improves survival in a murine model of polymicrobial sepsis [J]. Shock，2011，35（2）：205-209.
[9] Rice TW， Wheeler AP， Bernard GR， et al.A randomized，double-blind， placebo-controlled trial of TAK-242 for the treatment of severe sepsis [J]. Crit Care Med，2010，38（8）：1685-1694.
[10] Alejandria MM， Lansang MA， Dans LF，et al.Intravenous immunoglobulin for treating sepsis， severe sepsis and septic shock [D]. Cochrane Database Syst Rev，2013，9：CD001090.
[11] Pildal J， G？tzsche PC.Polyclonal immunoglobulin for treatment of bacterial sepsis： a systematic review [J]. Clin Infect Dis， 2004，39（1）：38-46.
[12] Werdan K， Pilz G， Bujdoso O，et al.Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis： the SBITS study [J]. Crit Care Med， 2007，35（12）：2693-2701.
[13] Vincent JL， Laterre PF， Cohen J，et al.A pilot-controlled study of a polymyxin B-immobilized hemoperfusion cartridge in patients with severe sepsis secondary to intra-abdominal infection [J]. Shock，2005，23（5）：400-405. [14] wagami M， Yasunaga H， Doi K，et al.Postoperative polymyxin B hemoperfusion and mortality in patients with abdominal septic shock： a propensity-matched analysis [J]. Crit Care Med，2014，42（5）：1187-1193.
[15] Honore PM， Jamez J， Wauthier M，et al.Prospective evaluation of short-term， high-volume isovolemic hemofiltration on the hemodynamic course and outcome in patients with intractable circulatory failure resulting from septic shock [J].Crit Care Med，2000，28（11）：3581-3587.
[16] Joannes-Boyau O， Honoré PM， Perez P，et al.High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury （IVOIRE study）： a multicentre randomized controlled trial [J]. Intensive Care Med，2013，39（9）：1535-1546.
[17] 尹康，许庆林，朱宏泉，等.连续性血浆滤过吸附治疗严重感染并多脏器功能障碍综合征的临床效果[J].中国当代医药，2014，21（29）：19-21.
[18] Livigni S， Bertolini G， Rossi C，et al.Efficacy of coupled plasma filtration adsorption （CPFA） in patients with septic shock： A multicenter randomised controlled clinical trial [J].BMJ Open，2014，4（1）：e003536.
基金项目：重庆市自然科学基金（CSTC2009BB5061），人事部科研基金（09958013）