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[摘要]CYP2C19是细胞色素P450家族中重要的药物代谢酶之一，是近年来药物基因组学的研究热点，其基因多态性不仅影响心血管疾病中氯吡格雷抗血小板的反应性，而且通过影响花生四烯酸的代谢与冠心病的发生发展相关。通过查阅国内外文献，对CYP2C19基因多态性与冠心病相关性及在心血管疾病个体化药物治疗中的作用进行综述，为指导临床个体化用药，避免药物不良反应以及新药研发提供科学参考依据。
[关键词]CYP2C19；基因多态性；冠心病；氯吡格雷
中图分类号：R54 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2018）03-0230-03
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2018.03.017
细胞色素P450（CYP）是一种广泛存在于生物体内以血红素为辅基的b族细胞色素家族蛋白酶，因与一氧化碳的结合物在波长450nm处有一最大吸收峰而得名，包含57个活性基因和58个假基因。P450家族中，在药物代谢占主要地位有五种：CYP1A2、CYP2C9、CYIY2C19、CYP2D6、CYP3A5。CYP2C19不仅参与多种外源性物质的代谢，如药物（氯吡格雷、第一代质子泵抑制剂、三环类抗抑郁药、抗癫痫药、伏立康唑等）、乙醇、环境污染物等，而且参与内源性物质如花生四烯酸、类固醇等的代谢。本文就近几年国内外对于CYP2C19基因多态性与冠心病发生发展以及心血管疾病个体化药物治疗中的研究进行综述，为指导临床个体化用药，避免药物不良反应以及新药研发提供科学参考依据。
1 CYP2C19概述
CYP2C19基因定位于人类10号染色体q24，1-q24.3区，包含9个外显子和5个内含子，编码490个氨基酸，其编码的氨基酸主要存在肝微粒体中，目前共发现35个等位基因。CYP2C19*1为野生型等位基因，CYP2C19*2等位基因是外显子5第681位的碱基发生G→A突变，CYP2C19*3等位基因是外显子4第636位的碱基发生G→A突变，这两种突变产生的终止密码子使蛋白合成提前终止，降低了该酶活性。CYP2C19*2、CYP2C19*3是东亚人群最常见的两种功能缺失型基因，CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYIY2C19*7、CYIY2C19*8等位基因导致酶活性显著降低甚至消失，但在东亚人群中比较罕见。CYIY2C19*17是侧翼序列5’端第806位的碱基发生C→T突变，使CYP2C19转录增加，从而提高该酶的活性，是欧洲人最常见功能改变型基因。根据药物代谢能力可分为强代谢型（CYIY2C19*1/*1）、中间代谢型（CYIY2C19*1/*2、*1/*3）、弱代谢型（CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3）、超强代谢型（CYP2C19*17/*1、CYP2C19*17/*17）。在不同种族、不同地区和不同人群，这些等位基因的分布频率并不相同。在东亚人群中，CYP219*2突变频率为31.00%，显著高于在欧洲人群中的18.30%；CYP2C19*3在东亚人群的频率为6.70%，而欧洲人群小于0.10%。浙江汉族人群CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因频率分别是66.05%、26.94%、7.01%，与魏伟等报道的东亚人群等位基因频率类似，我国傣族、蒙古族、回族、黎族分布频率类似汉族，但哈萨克族、维吾尔族人群基因分布特点同欧洲人接近，CYP2C19*2、CYP2C19*3频率明显低于汉族人。
2 CYP2C19基因多态性与冠心病
冠心病（CHD）是遗传因素和环境因素相互作用而产生的动脉粥样硬化，引起冠状动脉管腔狭窄或闭塞最终导致心肌缺血、缺氧或坏死的心脏病。人类一些基因多态性（CYP2C19、凝血因子Ⅶ、嘌呤能受体P2Y12等）可能与冠心病的遗传易感性相关。CYP2C19是花生四烯酸代谢途径上的关键酶之一，催化花生四烯酸生成表氧二十碳三烯酸（EET）。EET已被认为是一种内皮源性超极化因子，通过激活钾离子、钙离子通道，使内皮下的平滑肌细胞产生超极化反应而产生扩血管作用，同时EET还通过转录因子、核因子κB（NF-κB）和κB激酶抑制血小板聚集、抑制白细胞粘附到血管壁、减少血管细胞粘附分子的表达，因此EET具有抗高血压、抗炎、抗凝作用，延缓动脉粥样硬化作用。吕园掣对南京及周边地区2994名冠心病患者进行CYP2C19基因检测，发现强代谢型、中间代谢型、弱代谢型分别为38.50%、47.40%、14.10%，该比例与中国其他地方冠心病患者研究結果相似，但其中间代谢型、弱代谢型比例分别高于中国汉族人群的中间代谢型、弱代谢型（32.40%、5.80%）。与正常代谢组比，阳丽梅等发现弱代谢组的冠状动脉粥样硬化（15.00%vs 8.00%）、急性冠状动脉综合征（59.00%vs 47.70%）及其它动脉粥样硬化（89.50%vs 76.90%）发病率显著升高，中间代谢型其它动脉血管粥样硬化（84.80%vs 76.90%）发病率显著升高，Logistic回归分析后CYP2C19*2、CYP2C19*3基因突变会增加冠状动脉粥样硬化的发病率，但对冠状动脉狭窄程度无影响。张立国等研究提示云南汉族携带CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3基因型的人群冠心病发生率增加。Hokimoto等报道CYP2C19 rs498693、rs4244285基因突变的女性更易患冠心病。CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因功能性缺失使其编码的酶活性下降，经其代谢生成的EET水平亦下降，从而导致炎症增加、微循环障碍等，继而增加冠心病的发生率。Akasaka等同样发现携带CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因的微循环心绞痛患者的血超敏C反应蛋白和内皮源性超极化因子明显低于对照组，佐证CYP2C19基因多态性可能通过影响血管炎症引起冠状动脉微循环障碍。 3 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗
氯吡格雷在1997年被美国食品药品监督管理局（FDA）认证为脑卒中、心肌梗死、外周动脉疾病的二级预防用药，是经皮冠状动脉介入及急性冠状动脉综合征患者的主要治疗药物之一。氯吡格雷是前体药物，主要经CYP2C19酶催化后转化为有活性的氧化氯吡格雷，后者与血小板P2Y12受体形成不可逆的结合，抑制纤维蛋白原受體参与的血小板聚集，从而发挥抑制血小板聚集的作用。临床上大约4%～30%患者达不到预期的抗血小板效果，继而发生心血管不良事件，体内血小板对氯吡格雷缺乏反应或反应性降低，称为氯吡格雷抵抗或氯吡格雷低反应。已有研究表明CYP2C19基因多态性能影响氯吡格雷抗血小板反应性，从而影响患者的心脑血管病复发与预后。吴小燕等发现在老年心脑血管病人群使用氯吡格雷进行抗血小板二级预防的过程中，弱代谢基因型患者心血管事件发生率（34.90%）高于强代谢基因型（19.60%）及中间代谢基因型（1.50%），冠状动脉支架植入人群中弱代谢基因型心血管事件复发率明显高于强代谢型及中间代谢型；段明勤等研究提示老年急性冠状动脉综合征患者PCI术后氯吡格雷抵抗也与CYP2C19基因多态性相关，弱代谢型更易发生氯吡格雷抵抗。简斌等在一例冠心病患者PCI术后反复发生支架内血栓形成，经基因检测为CYP2C19*2/*2，更换其它类型抗血小板聚集药，患者未再发生支架内血栓，因此对于氯吡格雷疗效欠佳，及早发现并采取相应措施比如检测CYP2C19基因，若为中间代谢基因型或慢代谢基因型，建议加大氯吡格雷用药量或更换其它类型抗血小板聚集药物如替格瑞洛等。张鹏博等给予急性冠状动脉综合征PCI术后中间代谢型不同剂量氯吡格雷治疗，常规剂量组再发心绞痛及总的主要不良心血管事件发生率均高于对照组，双倍剂量组再发心绞痛及总的主要不良心血管事件发生率与对照组相仿，提示对于中间代谢型患者，给予双倍剂量的氯吡格雷其血小板抑制水平与快代谢型相当，同时不增加出血风险。因此2010年FDA对于氯吡格雷提出“黑框广告”，并建议弱代谢患者换用其他抗血小板药物或改变剂量。
与CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因增加心血管血栓风险不同，CYP2C19*17等位基因拥有相反的临床效果。Sibbing发现携带CYP2C19*17的患者血小板聚集明显下降，同时PCI术后30天出血事件发生明显增加。
4结论与展望
CYP2C19是人体重要的药物代谢酶之一，其基因多态性不仅影响心脑血管疾病中氯吡格雷抗血小板的反应性，而且通过影响花生四烯酸的代谢促进冠心病的发生发展。中国人群中携带CYV2C19功能缺失等位基因频率较高（38%），因此对于心血管疾病二级预防效果欠佳及PCI术后反复血栓形成，应考虑有无“氯吡格雷抵抗”，并完善血小板活性、氯吡格雷代谢基因如CYP2C19检测，采取相应措施，减少不良心血管事件发生率。但目前CYV2C19在临床应用存在问题：很多医院未开展此项业务；价格昂贵使病人接受度不高。但随着CYP2C19药物基因组学研究深入，以及国家卫计委2015年7月颁布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》，相信抗血小板治疗的个体化治疗将迎来崭新的时代。
[关键词]CYP2C19；基因多态性；冠心病；氯吡格雷
中图分类号：R54 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2018）03-0230-03
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2018.03.017
细胞色素P450（CYP）是一种广泛存在于生物体内以血红素为辅基的b族细胞色素家族蛋白酶，因与一氧化碳的结合物在波长450nm处有一最大吸收峰而得名，包含57个活性基因和58个假基因。P450家族中，在药物代谢占主要地位有五种：CYP1A2、CYP2C9、CYIY2C19、CYP2D6、CYP3A5。CYP2C19不仅参与多种外源性物质的代谢，如药物（氯吡格雷、第一代质子泵抑制剂、三环类抗抑郁药、抗癫痫药、伏立康唑等）、乙醇、环境污染物等，而且参与内源性物质如花生四烯酸、类固醇等的代谢。本文就近几年国内外对于CYP2C19基因多态性与冠心病发生发展以及心血管疾病个体化药物治疗中的研究进行综述，为指导临床个体化用药，避免药物不良反应以及新药研发提供科学参考依据。
1 CYP2C19概述
CYP2C19基因定位于人类10号染色体q24，1-q24.3区，包含9个外显子和5个内含子，编码490个氨基酸，其编码的氨基酸主要存在肝微粒体中，目前共发现35个等位基因。CYP2C19*1为野生型等位基因，CYP2C19*2等位基因是外显子5第681位的碱基发生G→A突变，CYP2C19*3等位基因是外显子4第636位的碱基发生G→A突变，这两种突变产生的终止密码子使蛋白合成提前终止，降低了该酶活性。CYP2C19*2、CYP2C19*3是东亚人群最常见的两种功能缺失型基因，CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYIY2C19*7、CYIY2C19*8等位基因导致酶活性显著降低甚至消失，但在东亚人群中比较罕见。CYIY2C19*17是侧翼序列5’端第806位的碱基发生C→T突变，使CYP2C19转录增加，从而提高该酶的活性，是欧洲人最常见功能改变型基因。根据药物代谢能力可分为强代谢型（CYIY2C19*1/*1）、中间代谢型（CYIY2C19*1/*2、*1/*3）、弱代谢型（CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3）、超强代谢型（CYP2C19*17/*1、CYP2C19*17/*17）。在不同种族、不同地区和不同人群，这些等位基因的分布频率并不相同。在东亚人群中，CYP219*2突变频率为31.00%，显著高于在欧洲人群中的18.30%；CYP2C19*3在东亚人群的频率为6.70%，而欧洲人群小于0.10%。浙江汉族人群CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因频率分别是66.05%、26.94%、7.01%，与魏伟等报道的东亚人群等位基因频率类似，我国傣族、蒙古族、回族、黎族分布频率类似汉族，但哈萨克族、维吾尔族人群基因分布特点同欧洲人接近，CYP2C19*2、CYP2C19*3频率明显低于汉族人。
2 CYP2C19基因多态性与冠心病
冠心病（CHD）是遗传因素和环境因素相互作用而产生的动脉粥样硬化，引起冠状动脉管腔狭窄或闭塞最终导致心肌缺血、缺氧或坏死的心脏病。人类一些基因多态性（CYP2C19、凝血因子Ⅶ、嘌呤能受体P2Y12等）可能与冠心病的遗传易感性相关。CYP2C19是花生四烯酸代谢途径上的关键酶之一，催化花生四烯酸生成表氧二十碳三烯酸（EET）。EET已被认为是一种内皮源性超极化因子，通过激活钾离子、钙离子通道，使内皮下的平滑肌细胞产生超极化反应而产生扩血管作用，同时EET还通过转录因子、核因子κB（NF-κB）和κB激酶抑制血小板聚集、抑制白细胞粘附到血管壁、减少血管细胞粘附分子的表达，因此EET具有抗高血压、抗炎、抗凝作用，延缓动脉粥样硬化作用。吕园掣对南京及周边地区2994名冠心病患者进行CYP2C19基因检测，发现强代谢型、中间代谢型、弱代谢型分别为38.50%、47.40%、14.10%，该比例与中国其他地方冠心病患者研究結果相似，但其中间代谢型、弱代谢型比例分别高于中国汉族人群的中间代谢型、弱代谢型（32.40%、5.80%）。与正常代谢组比，阳丽梅等发现弱代谢组的冠状动脉粥样硬化（15.00%vs 8.00%）、急性冠状动脉综合征（59.00%vs 47.70%）及其它动脉粥样硬化（89.50%vs 76.90%）发病率显著升高，中间代谢型其它动脉血管粥样硬化（84.80%vs 76.90%）发病率显著升高，Logistic回归分析后CYP2C19*2、CYP2C19*3基因突变会增加冠状动脉粥样硬化的发病率，但对冠状动脉狭窄程度无影响。张立国等研究提示云南汉族携带CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3基因型的人群冠心病发生率增加。Hokimoto等报道CYP2C19 rs498693、rs4244285基因突变的女性更易患冠心病。CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因功能性缺失使其编码的酶活性下降，经其代谢生成的EET水平亦下降，从而导致炎症增加、微循环障碍等，继而增加冠心病的发生率。Akasaka等同样发现携带CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因的微循环心绞痛患者的血超敏C反应蛋白和内皮源性超极化因子明显低于对照组，佐证CYP2C19基因多态性可能通过影响血管炎症引起冠状动脉微循环障碍。 3 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗
氯吡格雷在1997年被美国食品药品监督管理局（FDA）认证为脑卒中、心肌梗死、外周动脉疾病的二级预防用药，是经皮冠状动脉介入及急性冠状动脉综合征患者的主要治疗药物之一。氯吡格雷是前体药物，主要经CYP2C19酶催化后转化为有活性的氧化氯吡格雷，后者与血小板P2Y12受体形成不可逆的结合，抑制纤维蛋白原受體参与的血小板聚集，从而发挥抑制血小板聚集的作用。临床上大约4%～30%患者达不到预期的抗血小板效果，继而发生心血管不良事件，体内血小板对氯吡格雷缺乏反应或反应性降低，称为氯吡格雷抵抗或氯吡格雷低反应。已有研究表明CYP2C19基因多态性能影响氯吡格雷抗血小板反应性，从而影响患者的心脑血管病复发与预后。吴小燕等发现在老年心脑血管病人群使用氯吡格雷进行抗血小板二级预防的过程中，弱代谢基因型患者心血管事件发生率（34.90%）高于强代谢基因型（19.60%）及中间代谢基因型（1.50%），冠状动脉支架植入人群中弱代谢基因型心血管事件复发率明显高于强代谢型及中间代谢型；段明勤等研究提示老年急性冠状动脉综合征患者PCI术后氯吡格雷抵抗也与CYP2C19基因多态性相关，弱代谢型更易发生氯吡格雷抵抗。简斌等在一例冠心病患者PCI术后反复发生支架内血栓形成，经基因检测为CYP2C19*2/*2，更换其它类型抗血小板聚集药，患者未再发生支架内血栓，因此对于氯吡格雷疗效欠佳，及早发现并采取相应措施比如检测CYP2C19基因，若为中间代谢基因型或慢代谢基因型，建议加大氯吡格雷用药量或更换其它类型抗血小板聚集药物如替格瑞洛等。张鹏博等给予急性冠状动脉综合征PCI术后中间代谢型不同剂量氯吡格雷治疗，常规剂量组再发心绞痛及总的主要不良心血管事件发生率均高于对照组，双倍剂量组再发心绞痛及总的主要不良心血管事件发生率与对照组相仿，提示对于中间代谢型患者，给予双倍剂量的氯吡格雷其血小板抑制水平与快代谢型相当，同时不增加出血风险。因此2010年FDA对于氯吡格雷提出“黑框广告”，并建议弱代谢患者换用其他抗血小板药物或改变剂量。
与CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因增加心血管血栓风险不同，CYP2C19*17等位基因拥有相反的临床效果。Sibbing发现携带CYP2C19*17的患者血小板聚集明显下降，同时PCI术后30天出血事件发生明显增加。
4结论与展望
CYP2C19是人体重要的药物代谢酶之一，其基因多态性不仅影响心脑血管疾病中氯吡格雷抗血小板的反应性，而且通过影响花生四烯酸的代谢促进冠心病的发生发展。中国人群中携带CYV2C19功能缺失等位基因频率较高（38%），因此对于心血管疾病二级预防效果欠佳及PCI术后反复血栓形成，应考虑有无“氯吡格雷抵抗”，并完善血小板活性、氯吡格雷代谢基因如CYP2C19检测，采取相应措施，减少不良心血管事件发生率。但目前CYV2C19在临床应用存在问题：很多医院未开展此项业务；价格昂贵使病人接受度不高。但随着CYP2C19药物基因组学研究深入，以及国家卫计委2015年7月颁布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》，相信抗血小板治疗的个体化治疗将迎来崭新的时代。