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摘要：目的：探讨盐酸美金刚联合奥氮平治疗老年谵妄的临床效果;方法：选取2019 年3月至2020 年 8月阜阳市人民医院老年科收治的72例老年谵妄患者作为研究对象，依据随机数字表法分为对照组和观察组;对照组36例，观察组36例，为控制老年谵妄患者精神症状，对照组采用奥氮平治疗，观察组实施盐酸美金刚与奥氮平联合用药治疗;比较两组的临床效果，治疗前、治疗后3天、治疗后1周使用精神简易量表（BPRS）、谵妄评定量表-98修订版（ DRS-R-98）、临床总体印象量表病情严重程度（ CGI -SI） 評分，同时观察两组不良反应发生率;结果：（1）观察组患者治疗的总有效率明显高于对照组（ P<0.05）。（2）在治疗3 d、1周时，两组BPRS、CGI- SI、DDRS-R-98评分显著降低（P<0.05），且观察组BPRS、CGI- SI、DRS-R-98评分明显低于对照组（P<0.05）。（3）两组不良反应比较差异无统计学意义（ P > 0.05） 。结论：相比单用奥氮平，盐酸美金刚联合奥氮平治疗老年谵妄的临床效果更好，且未增加不良反应发生率。
关键词：老年患者;谵妄;盐酸美金刚;奥氮平;联合用药
【中图分类号】R592 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）03-055-02
谵妄是指一组综合征，又称为急性脑综合征，起病急、病情波动明显，主要表现为意识水平改变、认知功能改变、睡眠周期紊乱、情绪改变、幻觉和妄想等症状[1]。据报道[2]，谵妄在70岁及以上老年患者中的发病率为30%-50%，老年谵妄在综合性医院的发病率高，平均占内外科患者的5%-15%，但老年人谵妄的类型常以活动减少型为主，临床表现较隐匿，常不易识别而被漏诊，这不仅延长患者的住院时间、增加医疗费用、延迟康复、降低认知功能和躯体功能、增加家属的照料负担，甚至增加患者病死率[3]。目前尚没有明确的干预措施可以改善谵妄的病程，治疗方面主要以非药物干预治疗为主，药物治疗主要是对症治疗，且缺乏明确疗效和受到不良反应限制。因此，合理有效的控制谵妄对改善老年住院患者的生存质量具有重要的临床意义。本研究主要探讨盐酸美金刚联合奥氮平治疗老年谵妄的临床效果。
1、资料和方法：
1.1一般资料 选取2019 年3月～2020 年 8月阜阳市人民医院老年科收治的72例老年谵妄患者作为研究对象，依据随机数字表法分为对照组和观察组;对照组36例，男性20 例，女性16例，年龄（6083）岁，平均年龄（75.8±8.6）岁;观察组36人，男性22 例，女性 14例，年龄（6085）岁，平均年龄（76.5±8.3）岁;两组患者的年龄、性别比较无明显差异（P>0.05）.
入组标准：（1）年龄大于60岁。（2）符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第3版（CCMD-3）和美国精神障碍诊断和统计手册第4版（DSM-Ⅳ）谵妄的诊断标准。（3）性别不限。
排除标准 ①排除有精神疾病病史或使用抗精神病药物者;②排除痴呆患者或其他认知功能障碍者;③排除美金刚或奥氮平过敏;（4）排除脑肿瘤或脑外伤;（5）排除严重肝、肾功能不全者。
1.2 治疗方法：对照组：给予奥氮平（ 江苏豪森药业集团有限公司生产），每晚 1 次，口服/鼻饲，初始用药量为 2.5mg/d，逐渐增加用量直到患者病情能够得到有效控制，药用量维持在5.0mg/d-12.5mg/d.
观察组：给予盐酸美金刚（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司生产）5mg，口服/鼻饲，每晚一次起始，同时给予奥氮平2.5mg，口服/鼻饲，每晚一次起始，根据患者病情美金刚治疗剂量为5-10mg/d，奥氮平治疗剂量为2.5-7.5mg/d，在治疗第3天、1周时观察并进行疗效评估。
1.3观察指标在治疗前、治疗后3天、治疗后1周时，采用简易精神病评定量表（BPRS）、谵妄评定量表-98修订版（ DRS-R-98）、临床总体印象量表病情严重程度（ CGI-SI） 对患者谵妄状态、症状进行评估。并应用药物副反应量表（TESS）统计肝肾功能受损、恶心、嗜睡、头晕、便秘、锥体外系反应等不良反应。
1.4两组患者均给予综合治疗：①对于已知发病原因的患者针对其原发病因进行治疗。②保持温馨、环境安静、舒适的病房环境;③积极纠正患者的水电解质紊乱和酸碱平衡紊乱。④营养支持、预防压疮、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞。⑤护理人员应加强患者的病情观察，密切监测患者的生命体征。
1.5统计学处理
应用 SPSS 19.0进行数据统计分析。计量资料用表示，采用独立样本用 t 检验分析比较组间差异;计数资料百分比及率比较，采用x2 检验比较组间差异，P < 0.05为差异有统计学意义。
1.6 疗效判定标准 根据BPRS 减分率为标准对治疗效果进行评定：≥75%视为痊愈、50%～74%视为显著进步、25%～49%视为有效、<25%则为无效，本研究以明显改善和痊愈计为显效。
2、结果：
1.两组间总有效率及BPRS评分比较：治疗1周后观察组总有效率为88.9 %，对照组总有效率为77.8 %，观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05），从第3天开始两组BPRS评分显著降低（ P <0.05），且观察组BPRS评分显著低于对照组（ P < 0.05），见表1、2 。
2.两组间DRS-R-98评分 ：治疗3 d、1周时，两组DRS-R-98评分显著降低（ P <0.05），且观察组 DRS-R-98评分显著低于对照组（ P < 0.05），见表3。
3.两组间CGI-SI评分 治疗 3 d、1周时，两组 CGI-SI 评分显著降低（ P <0.05），且观察组 CGI-SI 评分显著低于对照组（ P < 0.05），见表 4 4.不良反应发生 治疗期间观察组与对照组头晕、嗜睡、恶心、便秘、锥体外系反应等不良反应发生率相比较，对照组有5例出现不同程度的头晕、口干、便秘、嗜睡等不良反应，观察组组有 2例出现头晕、1例恶心的不良反应，均无明显的锥外系反应。两组血尿常规、肝肾功能均无明显异常改变，两组不良反应发生率对比差异无显著统计学意义（x2=1.518，P >0.05）。
3.讨论
谵妄是一种常见的、可导致严重后果的老年综合征，老年病人因身体机能退化、体质衰弱，且多合并有脑梗死后遗症、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭等多种基础疾病，均为发生谵妄的高危因素，而目前关于谵妄的病理生理机制尚不明确，且安全有效的治疗措施甚少。[4-7]多数学者认为老年谵妄的发生为多系统共同作用，目前主要有神经递质假说、炎症因子假说、应激机制假说、脑损失相关蛋白及脑供血、代谢紊乱等相关，其中神经递质功能障碍为主要机制，神经递质假说主要涉及乙酰胆碱、单胺类（多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺）、r氨基丁酸、谷氨酸等多种神经递质功能的改变。老年谵妄的治疗以非药物治疗和药物治疗为主，目前国际上尚未批准任何一种药物用于治疗谵妄，临床上抗精神病药奥氮平作为选择性作用于中脑边缘系统多巴胺通路，对多巴胺、5-羟色胺受体有双重阻滞作用，可有效改善老年患者谵妄症状及认知功能，获得了较好的临床效果。本研究以 BPRS、CGI-SI、DRS-R-98量表评分作为患者疗效的评价指标，试验结果显示，治疗3天及1周时两组BPRS、CGI- SI、DRS-R-98评分显著降低（P<0.05），且观察组患者的BPRS、CGI- SI、DRS-R-98评分下降幅度明显高于对照组（P<0.05），并且观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05），表明美金刚联合奥氮平治疗老年谵妄患者的临床疗效优于单用奥氮平，分析两组患者的不良反应发生率无明显差异（x2=1.518，P >0.05），考虑与单用奥氮平治疗谵妄通常需要加大药物使用的剂量，而不良反应的发生率也随之增高有关，特别是日剂量大于5毫克时，更易出现不良反应，观察组美金刚联合奥氮平治疗，一定程度上可以减少奥氮平用量，相对可提高治疗的安全性。推测原因为盐酸美金刚是一种选择性NMDA受体拮抗剂，不仅可以抑制谷氨酸浓度过度升高，减轻神经细胞毒性效应，避免神经元损伤[8];还可促进脑源性神经释放营养因子，改善谵妄患者的认知功能[9]。美金刚还能保护损伤的海马神经元，避免炎性反应等因素导致的神经元丧失，以及可以通过调节海马区丝切蛋白水平，改善患者认知功能、情感障碍及日常生活能力[10-11]。此外有研究发现盐酸美金刚可以显著降低患者血清TNF-α、IL-1β等炎性因子水平，缓解炎性反应，提高患者认知功能[12]。
老年患者谵妄发生的不良结局和存活与患者的临床转归密切有关，谵妄的早期识别和及时处理可逆转老年患者的负性结局。因此，本研究表明美金刚联合奥氮治疗老年谵妄疗效更好，不良反应未见明显增加，同时可以减少奥氮平用量，但由于本研究观察的治疗时间相对较短，且纳入的研究对象均为住院患者，因此尚须长疗程、大样本的随机对照试验来进一步确认二者联合的临床疗效及安全性。
参考文献
[1]Inouye SK，Westendorp RG，SaczynskiJS.Delirium in erderly people[J].Lancet.2014，383（9920）：911-922.DOI：101016/S0140-6736（14）60993-4.
[2]董碧蓉，于普林.重视老年人谵妄的识别和管理[J].中华老年医学志，2020，39（10）：1113-1115.
[3]Lucy H Owen，Thomas A Jackson，Kenneth Rockwood，Elizabeth LSampson，DanielDavis，MelanieDani.Delirium，Frailty，and Mortality：Interactions in a Prospective Study of Hospitalized Older People[J].The journals of gerontology.Series A.Biological sciences and medical sciences，2018，73（3）：415-418.
[4]Reynish EL，Hapca SM，De Souza N，et al.Epidemiology and outcomes of people with dementia，delirium，and unspecified cognitive impairment in the general hospital：prospective cohort study of 10，014 admissions.[J].BMC medicine，2017，15（1）：140.
[5]刘金洁，刘思伯.老年性谵妄血清学标志物的研究进展[J].中华医学杂志，2018，98（47）：3907-3909.
[6]Jackson TA，Moorey HC，Sheehan B，et al.Acetylcholinesterase Activity Measurement and Clinical Features of Delirium.[J].Dementia and geriatric cognitive disorders，2017，43（1-2）：29-37.
[7]Robinson TN，Raeburn CD，Angles EM，et al.Low tryptophan levels are associated with postoperative delirium in the elderly.[J]. American journal of surgery，2008，196（5）：670-674.
[8]王梅平.美金刚联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病伴精神行为的临床效果观察[J].中国综合临床，2017，33（2）：126-130.
[9]曾倩怡，叶海标，黎润仪，等.比较美金刚与美金刚联合奥氮平对中重度老年性痴呆患者Hcy水平的影响[J].实用临床医学，2017，18（4）：33-35.
[10]岳莉莉，左文秀，汪辉耀，向云，宋小珍.盐酸多奈哌齐联合美金刚对阿尔茨海默病患者认知及生活能力改善的研究[J].疑难病杂志，2015，（10）：1020-1022.
[11]]王小艷，牟子超，王丹，李思宇，王庆松.美金刚在慢性脑低灌注大鼠中通过调节海马区丝切蛋白水平改善认知损伤的研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2020，22（1）：83-87.
[12]刘永启.盐酸美金刚治疗帕金森痴呆的效果及对认知功能、炎症因子的影响[J].首都食品与医药，2020，27（12）：96-97.
阜阳市人民医院老年科 安徽阜阳 236000
关键词：老年患者;谵妄;盐酸美金刚;奥氮平;联合用药
【中图分类号】R592 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）03-055-02
谵妄是指一组综合征，又称为急性脑综合征，起病急、病情波动明显，主要表现为意识水平改变、认知功能改变、睡眠周期紊乱、情绪改变、幻觉和妄想等症状[1]。据报道[2]，谵妄在70岁及以上老年患者中的发病率为30%-50%，老年谵妄在综合性医院的发病率高，平均占内外科患者的5%-15%，但老年人谵妄的类型常以活动减少型为主，临床表现较隐匿，常不易识别而被漏诊，这不仅延长患者的住院时间、增加医疗费用、延迟康复、降低认知功能和躯体功能、增加家属的照料负担，甚至增加患者病死率[3]。目前尚没有明确的干预措施可以改善谵妄的病程，治疗方面主要以非药物干预治疗为主，药物治疗主要是对症治疗，且缺乏明确疗效和受到不良反应限制。因此，合理有效的控制谵妄对改善老年住院患者的生存质量具有重要的临床意义。本研究主要探讨盐酸美金刚联合奥氮平治疗老年谵妄的临床效果。
1、资料和方法：
1.1一般资料 选取2019 年3月～2020 年 8月阜阳市人民医院老年科收治的72例老年谵妄患者作为研究对象，依据随机数字表法分为对照组和观察组;对照组36例，男性20 例，女性16例，年龄（6083）岁，平均年龄（75.8±8.6）岁;观察组36人，男性22 例，女性 14例，年龄（6085）岁，平均年龄（76.5±8.3）岁;两组患者的年龄、性别比较无明显差异（P>0.05）.
入组标准：（1）年龄大于60岁。（2）符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第3版（CCMD-3）和美国精神障碍诊断和统计手册第4版（DSM-Ⅳ）谵妄的诊断标准。（3）性别不限。
排除标准 ①排除有精神疾病病史或使用抗精神病药物者;②排除痴呆患者或其他认知功能障碍者;③排除美金刚或奥氮平过敏;（4）排除脑肿瘤或脑外伤;（5）排除严重肝、肾功能不全者。
1.2 治疗方法：对照组：给予奥氮平（ 江苏豪森药业集团有限公司生产），每晚 1 次，口服/鼻饲，初始用药量为 2.5mg/d，逐渐增加用量直到患者病情能够得到有效控制，药用量维持在5.0mg/d-12.5mg/d.
观察组：给予盐酸美金刚（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司生产）5mg，口服/鼻饲，每晚一次起始，同时给予奥氮平2.5mg，口服/鼻饲，每晚一次起始，根据患者病情美金刚治疗剂量为5-10mg/d，奥氮平治疗剂量为2.5-7.5mg/d，在治疗第3天、1周时观察并进行疗效评估。
1.3观察指标在治疗前、治疗后3天、治疗后1周时，采用简易精神病评定量表（BPRS）、谵妄评定量表-98修订版（ DRS-R-98）、临床总体印象量表病情严重程度（ CGI-SI） 对患者谵妄状态、症状进行评估。并应用药物副反应量表（TESS）统计肝肾功能受损、恶心、嗜睡、头晕、便秘、锥体外系反应等不良反应。
1.4两组患者均给予综合治疗：①对于已知发病原因的患者针对其原发病因进行治疗。②保持温馨、环境安静、舒适的病房环境;③积极纠正患者的水电解质紊乱和酸碱平衡紊乱。④营养支持、预防压疮、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞。⑤护理人员应加强患者的病情观察，密切监测患者的生命体征。
1.5统计学处理
应用 SPSS 19.0进行数据统计分析。计量资料用表示，采用独立样本用 t 检验分析比较组间差异;计数资料百分比及率比较，采用x2 检验比较组间差异，P < 0.05为差异有统计学意义。
1.6 疗效判定标准 根据BPRS 减分率为标准对治疗效果进行评定：≥75%视为痊愈、50%～74%视为显著进步、25%～49%视为有效、<25%则为无效，本研究以明显改善和痊愈计为显效。
2、结果：
1.两组间总有效率及BPRS评分比较：治疗1周后观察组总有效率为88.9 %，对照组总有效率为77.8 %，观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05），从第3天开始两组BPRS评分显著降低（ P <0.05），且观察组BPRS评分显著低于对照组（ P < 0.05），见表1、2 。
2.两组间DRS-R-98评分 ：治疗3 d、1周时，两组DRS-R-98评分显著降低（ P <0.05），且观察组 DRS-R-98评分显著低于对照组（ P < 0.05），见表3。
3.两组间CGI-SI评分 治疗 3 d、1周时，两组 CGI-SI 评分显著降低（ P <0.05），且观察组 CGI-SI 评分显著低于对照组（ P < 0.05），见表 4 4.不良反应发生 治疗期间观察组与对照组头晕、嗜睡、恶心、便秘、锥体外系反应等不良反应发生率相比较，对照组有5例出现不同程度的头晕、口干、便秘、嗜睡等不良反应，观察组组有 2例出现头晕、1例恶心的不良反应，均无明显的锥外系反应。两组血尿常规、肝肾功能均无明显异常改变，两组不良反应发生率对比差异无显著统计学意义（x2=1.518，P >0.05）。
3.讨论
谵妄是一种常见的、可导致严重后果的老年综合征，老年病人因身体机能退化、体质衰弱，且多合并有脑梗死后遗症、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭等多种基础疾病，均为发生谵妄的高危因素，而目前关于谵妄的病理生理机制尚不明确，且安全有效的治疗措施甚少。[4-7]多数学者认为老年谵妄的发生为多系统共同作用，目前主要有神经递质假说、炎症因子假说、应激机制假说、脑损失相关蛋白及脑供血、代谢紊乱等相关，其中神经递质功能障碍为主要机制，神经递质假说主要涉及乙酰胆碱、单胺类（多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺）、r氨基丁酸、谷氨酸等多种神经递质功能的改变。老年谵妄的治疗以非药物治疗和药物治疗为主，目前国际上尚未批准任何一种药物用于治疗谵妄，临床上抗精神病药奥氮平作为选择性作用于中脑边缘系统多巴胺通路，对多巴胺、5-羟色胺受体有双重阻滞作用，可有效改善老年患者谵妄症状及认知功能，获得了较好的临床效果。本研究以 BPRS、CGI-SI、DRS-R-98量表评分作为患者疗效的评价指标，试验结果显示，治疗3天及1周时两组BPRS、CGI- SI、DRS-R-98评分显著降低（P<0.05），且观察组患者的BPRS、CGI- SI、DRS-R-98评分下降幅度明显高于对照组（P<0.05），并且观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05），表明美金刚联合奥氮平治疗老年谵妄患者的临床疗效优于单用奥氮平，分析两组患者的不良反应发生率无明显差异（x2=1.518，P >0.05），考虑与单用奥氮平治疗谵妄通常需要加大药物使用的剂量，而不良反应的发生率也随之增高有关，特别是日剂量大于5毫克时，更易出现不良反应，观察组美金刚联合奥氮平治疗，一定程度上可以减少奥氮平用量，相对可提高治疗的安全性。推测原因为盐酸美金刚是一种选择性NMDA受体拮抗剂，不仅可以抑制谷氨酸浓度过度升高，减轻神经细胞毒性效应，避免神经元损伤[8];还可促进脑源性神经释放营养因子，改善谵妄患者的认知功能[9]。美金刚还能保护损伤的海马神经元，避免炎性反应等因素导致的神经元丧失，以及可以通过调节海马区丝切蛋白水平，改善患者认知功能、情感障碍及日常生活能力[10-11]。此外有研究发现盐酸美金刚可以显著降低患者血清TNF-α、IL-1β等炎性因子水平，缓解炎性反应，提高患者认知功能[12]。
老年患者谵妄发生的不良结局和存活与患者的临床转归密切有关，谵妄的早期识别和及时处理可逆转老年患者的负性结局。因此，本研究表明美金刚联合奥氮治疗老年谵妄疗效更好，不良反应未见明显增加，同时可以减少奥氮平用量，但由于本研究观察的治疗时间相对较短，且纳入的研究对象均为住院患者，因此尚须长疗程、大样本的随机对照试验来进一步确认二者联合的临床疗效及安全性。
参考文献
[1]Inouye SK，Westendorp RG，SaczynskiJS.Delirium in erderly people[J].Lancet.2014，383（9920）：911-922.DOI：101016/S0140-6736（14）60993-4.
[2]董碧蓉，于普林.重视老年人谵妄的识别和管理[J].中华老年医学志，2020，39（10）：1113-1115.
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[4]Reynish EL，Hapca SM，De Souza N，et al.Epidemiology and outcomes of people with dementia，delirium，and unspecified cognitive impairment in the general hospital：prospective cohort study of 10，014 admissions.[J].BMC medicine，2017，15（1）：140.
[5]刘金洁，刘思伯.老年性谵妄血清学标志物的研究进展[J].中华医学杂志，2018，98（47）：3907-3909.
[6]Jackson TA，Moorey HC，Sheehan B，et al.Acetylcholinesterase Activity Measurement and Clinical Features of Delirium.[J].Dementia and geriatric cognitive disorders，2017，43（1-2）：29-37.
[7]Robinson TN，Raeburn CD，Angles EM，et al.Low tryptophan levels are associated with postoperative delirium in the elderly.[J]. American journal of surgery，2008，196（5）：670-674.
[8]王梅平.美金刚联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病伴精神行为的临床效果观察[J].中国综合临床，2017，33（2）：126-130.
[9]曾倩怡，叶海标，黎润仪，等.比较美金刚与美金刚联合奥氮平对中重度老年性痴呆患者Hcy水平的影响[J].实用临床医学，2017，18（4）：33-35.
[10]岳莉莉，左文秀，汪辉耀，向云，宋小珍.盐酸多奈哌齐联合美金刚对阿尔茨海默病患者认知及生活能力改善的研究[J].疑难病杂志，2015，（10）：1020-1022.
[11]]王小艷，牟子超，王丹，李思宇，王庆松.美金刚在慢性脑低灌注大鼠中通过调节海马区丝切蛋白水平改善认知损伤的研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2020，22（1）：83-87.
[12]刘永启.盐酸美金刚治疗帕金森痴呆的效果及对认知功能、炎症因子的影响[J].首都食品与医药，2020，27（12）：96-97.
阜阳市人民医院老年科 安徽阜阳 236000