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[摘要]钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂通过减少人体肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，达到降低血液中葡萄糖水平的目的，从而成为治疗2型糖尿病的新途径。近年来，SGLT-2抑制剂类药物也不断的问世，给2型糖尿病患者的治疗带来了新的希望。
[关键词] SGLT-2；SGLT-2抑制剂；2型糖尿病；尿糖排泄
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）01-63-03
[Abstract] Blood glucose levels lowered by sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT-2） inhibitor that could reduced reabsorption of glucose by human kidney， increased urine glucose excretion， which was a new way to treat diabetes type 2. In recent years， SGLT-2 inhibitor has also been published to treat patients with diabetes type 2， and brought new hope to them.
[Key words] SGLT-2； SGLT-2 inhibitor； Diabetes type 2； Urine glucose excretion
糖尿病是当前威胁人类健康的最重要的慢性非传染性疾病之一。据国际糖尿病联盟（IDF）的最新统计[1]，2013年全球20～79岁成人中的糖尿病患病率为8.3%，患者人数已达3.82亿，到2035年，这一数字可能高达4.71亿。2013年有510万人死于糖尿病，5480亿美金用于糖尿病的医疗支出（占全球总医疗支出的11%），到2035年用于糖尿病的医疗支出将会达到6270亿美元。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂作为治疗糖尿病的新型药物，受到广泛关注。本文就SGLT-2抑制剂类药物的研发现状作一综述。
1 SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病的作用机制
健康人体内肾脏每天滤过160～180g的葡萄糖，而滤过的葡萄糖全部被肾小管近端重吸收。葡萄糖的重吸收主要通过钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs）和葡萄糖转运体（GLUTs）的两种亚型完成[2]。其中SGLT-2是一种高负载、低亲和力葡萄糖载体，对进入肾小管大约90%的葡萄糖在S1、S2段进行重吸收[3]，重吸收的葡萄糖，再通过GLUT-2吸收进入血液循环。SGLT-1则是一种高亲和力、低负载的葡萄糖载体，在肾小管近端S3段对未被SGLT-2重吸收的葡萄糖进行重吸收，通过GLUT-1吸收进入血液循环[4]。SGLT-2抑制剂通过抑制近端肾小管的葡萄糖重吸收，使体内多余的葡萄糖从尿中排出，从而降低血糖。最近的两研究显示[5-6]，SGLT-2抑制剂可以降低血浆胰岛素的分泌，增加血浆胰高血糖素水平，使肝脏内源性葡萄糖生成增加，降低低血糖发生的风险率。
2 SGLT-2抑制剂药物的研发现状
2.1 已上市的SGLT-2抑制剂类药物
卡格列净片（通用名：Canagliflozin，商品名：Invokana），杨森制药公司开发，2013年3月29日获FDA批准上市，为FDA批准的第一个SGLT-2抑制剂。规格分别为100mg和300mg。该药用于治疗成人2型糖尿病，可以单独用药，也可与二甲双胍、磺酰脲类、吡格列酮以及胰岛素等联合用药[7-12]。该药通过抑制SGLT-2，减少尿液中葡萄糖的再吸收，使葡萄糖通过尿液途径排泄增加，从而达到降低血糖的目的。
达格列净片（通用名：Dapagliflozin，商品名：Forxiga），是阿利斯康制药公司与百时美施贵宝制药公司合作开发，用于治疗2型糖尿病的口服选择性可逆SGLT-2抑制剂。2012年11月14日获欧盟批准上市，规格分别为5mg和10mg。该药可用作2型糖尿病成人患者控制血糖水平的辅助药物，也可单独用于对二甲双胍不耐受的患者。2012年2月FDA否决了达格列净在美国的上市请求，因其在临床试验中发现，服用该药后，女性患乳腺癌以及男性患膀胱癌的风险增加。2013年7月，开发者向FDA提交了该药补充的药物试验数据和上市申请，2014年1月8日，获得FDA批准上市，为FDA批准的第二个SGLT-2抑制剂，并要求开发者就药物相关风险开展上市后研究。
伊格列净脯氨酸片（通用名：Ipragliflozin L-Proline，商品名：Suglat），由安斯泰来公司开发，于2014年1月17日率先在日本获批上市，规格为25mg和50mg，用于2型糖尿病的治疗。该药通过选择性抑制SGLT-2，减少葡萄糖的再吸收，降低血糖水平。临床试验表明，它可以作为单药治疗，也可与二甲双胍、磺酰脲类、吡格列酮联合用药[13-15]。
艾格列净片（通用名：Empagliflozin，商品名：Jardiance ），由勃林格殷格翰公司和礼来制药共同开发，用于治疗2型糖尿病，是强效、选择性SGLT-2抑制剂。2014年3月20日欧洲药品管理局人用医药产品委员会推荐批准该药上市，该药可单独给药，也可以与其他降糖药物（如胰岛素）合并使用。在一项临床试验中[16]，共899例患者分别随机至艾格列净10mg、25mg、西格列汀以及安慰剂组。与安慰剂相比，24周时糖化血红蛋白与基线时相比艾格列净10mg、25mg、西格列汀组分别下降了0.74%、0.85%、0.73%。
达格列净/二甲双胍片（商品名：Xigduo）为复方药物，由阿斯利康和百时美施贵宝联合开发。于2014年1月22日获欧盟批准，用于成人2型糖尿病患者，作为饮食、运动及正接受二甲双胍治疗但仍无法充分控制血糖水平的患者的辅助药物。该药为全球首个获批SGLT-2抑制剂/二甲双胍复方药物，规格分别为5mg/850mg、5mg/1000mg。 托格列净片（Tofogliflozin）由中外制药开发的SGLT-2抑制剂，规格为20mg，用于2型糖尿病的治疗， 2014年5月在日本获得批准上市，可单独用于治疗2型糖尿病或与其他抗糖尿病药物联合应用。在一项为期52周的临床试验中[17]，该药单药治疗20mg和40mg组平均降低HbA1C 0.67%和0.66%，在合并用药组HbA1C降低的范围为0.71%～0.93%。每个治疗组都显示了很好的耐受性，表现出良好的疗效。
水合鲁格列净片（Luseogliflozin hydrate）由大正制药和瑞士诺华联合开发，是选择性的SGLT-2抑制剂，规格为2.5mg和5mg，用于2型糖尿病的治疗。2013年4月在日本提交上市申请，并于2014年5月在日本批准上市。在一项Ⅲ期临床试验中[18]，该药2.5mg单药治疗组HbA1C水平与基线相比降低0.63%，安慰剂与基线相比则升高0.13%。此外，该药与安慰剂相比能显著降低空腹血糖、餐后血糖、体重以及腹围，且两组不良事件的发生率无显著差异，无不良事件导致的停药反应，表明该药耐受性良好。
2.2 处于临床研究阶段的SGLT-2抑制剂
LX4211 由Lexicon公司研发，是第一个SGLT-1/SGLT-2双重抑制剂，用于治疗2型糖尿病，已经完成Ⅱ期临床试验。一项Ⅱ期临床试验显示[19]，给予LX4211 300mg/d，与安慰剂相比能显著降低HbA1C和空腹血糖。另一项临床试验[20]，有299名患者参与了该试验，给予LX4211 200mg/d 时，尿糖的排泄量最大；HbA1C水平存在剂量依赖性，在给予400mg/d时，HbA1C水平下降最多为1%，同时LX4211组与安慰剂组相比能显著降低体重和血压。
Ertugliflozin （PF-04971729）由辉瑞与默沙东联合研发，为SGLT-2抑制剂，用于治疗2型糖尿病，现处于Ⅲ期临床阶段。
LIK066 由诺华公司开发，是用于2型糖尿病治疗的SGLT-1/SGLT-2双重抑制剂，现处于Ⅱ期临床试验。
GSK 1614235 由葛兰素史克开发，用于2型糖尿病治疗的SGLT-2抑制剂，现处于Ⅰ期临床试验阶段，还未注册Ⅱ期。
ISIS-388626 由Isis Pharmaceuticals公司开发，用于2型糖尿病治疗的SGLT-2抑制剂，Ⅰ期临床试验已结束。
SAR7226 由赛诺菲公司开发，为SGLT-1/SGLT-2双重抑制剂。现处于Ⅰ期临床试验阶段。
Reoglifozin etabonate 由葛兰素史克/Kissei开发，为SGLT-2抑制剂，现处于Ⅱ期临床研究。
EGT0001442 由Theracos公司开发，为SGLT-2抑制剂，处于Ⅱ期临床研究。
利格列汀/艾格列净（empagliflozin/linagliptin）是DPP-4抑制剂/SGLT-2抑制剂类复方制剂，由勃林格殷格翰制药公司开发，用于治疗2型糖尿病。现处于Ⅲ期临床阶段。
沙格列汀/达格列净（saxagliptin/dapagliflozin）由阿斯利康制药公司和百时美施贵宝制药公司共同开发，为DPP-4抑制剂/SGLT-2抑制剂类复方制剂，用于治疗2型糖尿病，现处于Ⅲ期临床。
糖尿病是当代全球最重要的健康问题之一。目前，治疗2型糖尿病的药物并没有达到预期控制血糖的目标，或与其有关的副作用限制了其疗效。具有不同作用机制以及更安全的新制剂的开发是必要的。SGLT-2抑制剂除了可以改善血糖，还可以改善肥胖以及高血压。SGLT-2抑制剂具有全新的降糖机制，发展前景良好，希望在未来的发展中，能广泛的应用于临床。
[参考文献]
[1] International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas，56th [EB/OL].http：//www.idf.org/sites/default/files/EN_6E_Atlas_Full_0.pdf，2013-12-10.
[2] Wood IS.Glucose transporters：expanded families of sugar transport proteins[J].Br J Nutr，2003，89（1）：3-9.
[3] Chen J，Feder J，Neuhaus I，et al.Tissue expression profiling of the SGLT family：implication for targeting SGLT-2 in type 2 diabetes patients[J].Diabetes，2008，57（Suppl 1）：A682.
[4] Wright EM.Renal Na（+）-glucose cotransporters[J].Am J Physiol Renal Physiol，2001，280（1）：F10-18.
[5] Ferrannini E，Muscelli E，Frascerra S，et al.Metabolic response to SGLT-2 inhibition in type 2 diabetic patients[J].J Clin Invest， 2014，124（2）：499-508.
[6] Merovci A，Solis C，Daniele G.Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production[J].J Clin Invest，2014，124（2）：509-514. [7] Stenlof K，Cefalu WT，Kim KA，et al. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise[J].Diabetes Obes Metab，2013，15（4）：372-382.
[8] Rosenstock J，Aggarwal N，Polidori D.Dose-ranging effects of canagliflozin，a SGLT-2 inhibitor，as add-on to metformin in subjects with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2012，35（6）：1232-1238.
[9] Wilding JP，Charpentier G.Efficacy and safety of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with sulphonylurea[J].Int J Clin Pract，2013，67（12）：1267-1282.
[10] Schernthaner G，Gross JL.Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea[J].Diabetes Care，2013，36（9）：2508-2515.
[11] Goldenberg R，Forst T，Guthrie R，et al.Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes on pioglitazone over 52 weeks[J].Canadian Journal of Diabetes，2013，37（Suppl 4）：S37.
[12] Cefalu WT，Leiter LA，Yoon KH，et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J].Lancet，2013，382（9896）：941-950.
[13] Fonseca VA，Ferrannini E，Wilding JP，et al. Active and placebo-controlled dose finding study to assess the efficacy，safety of multiple doses of ipragliflozin[J].J Diabetes Complicat，2013，27（3）：268-273.
[14] Wilding JP，Ferrannini E. Efficacy and safety of ipragliflozin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin[J].Diabetes Obes Metab，2013，15（5）：403-409.
[15] Kashiwagi A，Shiga T.Ipragliflozin reduced HbA1c and body weight in Japanese type 2 diabetes patients who have inadequate glycaemic control on sulfonylurea alone[J].Diabetologia，2012，55（Suppl 1）：S302-303.
[16] Roden M，Weng J，Eilbracht J，et al.Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes：a phase 3 trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2013，1（3）：208-219.
[17] Tanizawa Y，Kaku K，Araki E，et al.Long-term safety and efficacy of tofogliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Expert Opinion Pharmaco，2014，15（6）：749-766.
[18] Seino Y，Sasaki T，Fukatsu A，et al.Efficacy and safety of luseogliflozin as monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Curr Med Res Opin，2014，30（7）：1245-1255.
[19] Zambrowicz B，Freiman J，Brown P.LX4211，a dual SGLT1/SGLT2 inhibitor，improved glycemic control in patients with type 2 diabetes in a placebo-controlled trial[J].Clin Pharmacol Ther，2012，92（2）：158-169.
[20] Rosenstock J，Zambrowicz B. Impact of LX4211， a dual inhibitor of SGLT-1/SGLT-2 on cardiovascular risk factors in type 2 diabetes[C].Presented：American Heart Association annual meeting，American，2012.
（收稿日期：2014-08-26）
[关键词] SGLT-2；SGLT-2抑制剂；2型糖尿病；尿糖排泄
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）01-63-03
[Abstract] Blood glucose levels lowered by sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT-2） inhibitor that could reduced reabsorption of glucose by human kidney， increased urine glucose excretion， which was a new way to treat diabetes type 2. In recent years， SGLT-2 inhibitor has also been published to treat patients with diabetes type 2， and brought new hope to them.
[Key words] SGLT-2； SGLT-2 inhibitor； Diabetes type 2； Urine glucose excretion
糖尿病是当前威胁人类健康的最重要的慢性非传染性疾病之一。据国际糖尿病联盟（IDF）的最新统计[1]，2013年全球20～79岁成人中的糖尿病患病率为8.3%，患者人数已达3.82亿，到2035年，这一数字可能高达4.71亿。2013年有510万人死于糖尿病，5480亿美金用于糖尿病的医疗支出（占全球总医疗支出的11%），到2035年用于糖尿病的医疗支出将会达到6270亿美元。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂作为治疗糖尿病的新型药物，受到广泛关注。本文就SGLT-2抑制剂类药物的研发现状作一综述。
1 SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病的作用机制
健康人体内肾脏每天滤过160～180g的葡萄糖，而滤过的葡萄糖全部被肾小管近端重吸收。葡萄糖的重吸收主要通过钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs）和葡萄糖转运体（GLUTs）的两种亚型完成[2]。其中SGLT-2是一种高负载、低亲和力葡萄糖载体，对进入肾小管大约90%的葡萄糖在S1、S2段进行重吸收[3]，重吸收的葡萄糖，再通过GLUT-2吸收进入血液循环。SGLT-1则是一种高亲和力、低负载的葡萄糖载体，在肾小管近端S3段对未被SGLT-2重吸收的葡萄糖进行重吸收，通过GLUT-1吸收进入血液循环[4]。SGLT-2抑制剂通过抑制近端肾小管的葡萄糖重吸收，使体内多余的葡萄糖从尿中排出，从而降低血糖。最近的两研究显示[5-6]，SGLT-2抑制剂可以降低血浆胰岛素的分泌，增加血浆胰高血糖素水平，使肝脏内源性葡萄糖生成增加，降低低血糖发生的风险率。
2 SGLT-2抑制剂药物的研发现状
2.1 已上市的SGLT-2抑制剂类药物
卡格列净片（通用名：Canagliflozin，商品名：Invokana），杨森制药公司开发，2013年3月29日获FDA批准上市，为FDA批准的第一个SGLT-2抑制剂。规格分别为100mg和300mg。该药用于治疗成人2型糖尿病，可以单独用药，也可与二甲双胍、磺酰脲类、吡格列酮以及胰岛素等联合用药[7-12]。该药通过抑制SGLT-2，减少尿液中葡萄糖的再吸收，使葡萄糖通过尿液途径排泄增加，从而达到降低血糖的目的。
达格列净片（通用名：Dapagliflozin，商品名：Forxiga），是阿利斯康制药公司与百时美施贵宝制药公司合作开发，用于治疗2型糖尿病的口服选择性可逆SGLT-2抑制剂。2012年11月14日获欧盟批准上市，规格分别为5mg和10mg。该药可用作2型糖尿病成人患者控制血糖水平的辅助药物，也可单独用于对二甲双胍不耐受的患者。2012年2月FDA否决了达格列净在美国的上市请求，因其在临床试验中发现，服用该药后，女性患乳腺癌以及男性患膀胱癌的风险增加。2013年7月，开发者向FDA提交了该药补充的药物试验数据和上市申请，2014年1月8日，获得FDA批准上市，为FDA批准的第二个SGLT-2抑制剂，并要求开发者就药物相关风险开展上市后研究。
伊格列净脯氨酸片（通用名：Ipragliflozin L-Proline，商品名：Suglat），由安斯泰来公司开发，于2014年1月17日率先在日本获批上市，规格为25mg和50mg，用于2型糖尿病的治疗。该药通过选择性抑制SGLT-2，减少葡萄糖的再吸收，降低血糖水平。临床试验表明，它可以作为单药治疗，也可与二甲双胍、磺酰脲类、吡格列酮联合用药[13-15]。
艾格列净片（通用名：Empagliflozin，商品名：Jardiance ），由勃林格殷格翰公司和礼来制药共同开发，用于治疗2型糖尿病，是强效、选择性SGLT-2抑制剂。2014年3月20日欧洲药品管理局人用医药产品委员会推荐批准该药上市，该药可单独给药，也可以与其他降糖药物（如胰岛素）合并使用。在一项临床试验中[16]，共899例患者分别随机至艾格列净10mg、25mg、西格列汀以及安慰剂组。与安慰剂相比，24周时糖化血红蛋白与基线时相比艾格列净10mg、25mg、西格列汀组分别下降了0.74%、0.85%、0.73%。
达格列净/二甲双胍片（商品名：Xigduo）为复方药物，由阿斯利康和百时美施贵宝联合开发。于2014年1月22日获欧盟批准，用于成人2型糖尿病患者，作为饮食、运动及正接受二甲双胍治疗但仍无法充分控制血糖水平的患者的辅助药物。该药为全球首个获批SGLT-2抑制剂/二甲双胍复方药物，规格分别为5mg/850mg、5mg/1000mg。 托格列净片（Tofogliflozin）由中外制药开发的SGLT-2抑制剂，规格为20mg，用于2型糖尿病的治疗， 2014年5月在日本获得批准上市，可单独用于治疗2型糖尿病或与其他抗糖尿病药物联合应用。在一项为期52周的临床试验中[17]，该药单药治疗20mg和40mg组平均降低HbA1C 0.67%和0.66%，在合并用药组HbA1C降低的范围为0.71%～0.93%。每个治疗组都显示了很好的耐受性，表现出良好的疗效。
水合鲁格列净片（Luseogliflozin hydrate）由大正制药和瑞士诺华联合开发，是选择性的SGLT-2抑制剂，规格为2.5mg和5mg，用于2型糖尿病的治疗。2013年4月在日本提交上市申请，并于2014年5月在日本批准上市。在一项Ⅲ期临床试验中[18]，该药2.5mg单药治疗组HbA1C水平与基线相比降低0.63%，安慰剂与基线相比则升高0.13%。此外，该药与安慰剂相比能显著降低空腹血糖、餐后血糖、体重以及腹围，且两组不良事件的发生率无显著差异，无不良事件导致的停药反应，表明该药耐受性良好。
2.2 处于临床研究阶段的SGLT-2抑制剂
LX4211 由Lexicon公司研发，是第一个SGLT-1/SGLT-2双重抑制剂，用于治疗2型糖尿病，已经完成Ⅱ期临床试验。一项Ⅱ期临床试验显示[19]，给予LX4211 300mg/d，与安慰剂相比能显著降低HbA1C和空腹血糖。另一项临床试验[20]，有299名患者参与了该试验，给予LX4211 200mg/d 时，尿糖的排泄量最大；HbA1C水平存在剂量依赖性，在给予400mg/d时，HbA1C水平下降最多为1%，同时LX4211组与安慰剂组相比能显著降低体重和血压。
Ertugliflozin （PF-04971729）由辉瑞与默沙东联合研发，为SGLT-2抑制剂，用于治疗2型糖尿病，现处于Ⅲ期临床阶段。
LIK066 由诺华公司开发，是用于2型糖尿病治疗的SGLT-1/SGLT-2双重抑制剂，现处于Ⅱ期临床试验。
GSK 1614235 由葛兰素史克开发，用于2型糖尿病治疗的SGLT-2抑制剂，现处于Ⅰ期临床试验阶段，还未注册Ⅱ期。
ISIS-388626 由Isis Pharmaceuticals公司开发，用于2型糖尿病治疗的SGLT-2抑制剂，Ⅰ期临床试验已结束。
SAR7226 由赛诺菲公司开发，为SGLT-1/SGLT-2双重抑制剂。现处于Ⅰ期临床试验阶段。
Reoglifozin etabonate 由葛兰素史克/Kissei开发，为SGLT-2抑制剂，现处于Ⅱ期临床研究。
EGT0001442 由Theracos公司开发，为SGLT-2抑制剂，处于Ⅱ期临床研究。
利格列汀/艾格列净（empagliflozin/linagliptin）是DPP-4抑制剂/SGLT-2抑制剂类复方制剂，由勃林格殷格翰制药公司开发，用于治疗2型糖尿病。现处于Ⅲ期临床阶段。
沙格列汀/达格列净（saxagliptin/dapagliflozin）由阿斯利康制药公司和百时美施贵宝制药公司共同开发，为DPP-4抑制剂/SGLT-2抑制剂类复方制剂，用于治疗2型糖尿病，现处于Ⅲ期临床。
糖尿病是当代全球最重要的健康问题之一。目前，治疗2型糖尿病的药物并没有达到预期控制血糖的目标，或与其有关的副作用限制了其疗效。具有不同作用机制以及更安全的新制剂的开发是必要的。SGLT-2抑制剂除了可以改善血糖，还可以改善肥胖以及高血压。SGLT-2抑制剂具有全新的降糖机制，发展前景良好，希望在未来的发展中，能广泛的应用于临床。
[参考文献]
[1] International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas，56th [EB/OL].http：//www.idf.org/sites/default/files/EN_6E_Atlas_Full_0.pdf，2013-12-10.
[2] Wood IS.Glucose transporters：expanded families of sugar transport proteins[J].Br J Nutr，2003，89（1）：3-9.
[3] Chen J，Feder J，Neuhaus I，et al.Tissue expression profiling of the SGLT family：implication for targeting SGLT-2 in type 2 diabetes patients[J].Diabetes，2008，57（Suppl 1）：A682.
[4] Wright EM.Renal Na（+）-glucose cotransporters[J].Am J Physiol Renal Physiol，2001，280（1）：F10-18.
[5] Ferrannini E，Muscelli E，Frascerra S，et al.Metabolic response to SGLT-2 inhibition in type 2 diabetic patients[J].J Clin Invest， 2014，124（2）：499-508.
[6] Merovci A，Solis C，Daniele G.Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production[J].J Clin Invest，2014，124（2）：509-514. [7] Stenlof K，Cefalu WT，Kim KA，et al. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise[J].Diabetes Obes Metab，2013，15（4）：372-382.
[8] Rosenstock J，Aggarwal N，Polidori D.Dose-ranging effects of canagliflozin，a SGLT-2 inhibitor，as add-on to metformin in subjects with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2012，35（6）：1232-1238.
[9] Wilding JP，Charpentier G.Efficacy and safety of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with sulphonylurea[J].Int J Clin Pract，2013，67（12）：1267-1282.
[10] Schernthaner G，Gross JL.Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea[J].Diabetes Care，2013，36（9）：2508-2515.
[11] Goldenberg R，Forst T，Guthrie R，et al.Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes on pioglitazone over 52 weeks[J].Canadian Journal of Diabetes，2013，37（Suppl 4）：S37.
[12] Cefalu WT，Leiter LA，Yoon KH，et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J].Lancet，2013，382（9896）：941-950.
[13] Fonseca VA，Ferrannini E，Wilding JP，et al. Active and placebo-controlled dose finding study to assess the efficacy，safety of multiple doses of ipragliflozin[J].J Diabetes Complicat，2013，27（3）：268-273.
[14] Wilding JP，Ferrannini E. Efficacy and safety of ipragliflozin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin[J].Diabetes Obes Metab，2013，15（5）：403-409.
[15] Kashiwagi A，Shiga T.Ipragliflozin reduced HbA1c and body weight in Japanese type 2 diabetes patients who have inadequate glycaemic control on sulfonylurea alone[J].Diabetologia，2012，55（Suppl 1）：S302-303.
[16] Roden M，Weng J，Eilbracht J，et al.Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes：a phase 3 trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2013，1（3）：208-219.
[17] Tanizawa Y，Kaku K，Araki E，et al.Long-term safety and efficacy of tofogliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Expert Opinion Pharmaco，2014，15（6）：749-766.
[18] Seino Y，Sasaki T，Fukatsu A，et al.Efficacy and safety of luseogliflozin as monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Curr Med Res Opin，2014，30（7）：1245-1255.
[19] Zambrowicz B，Freiman J，Brown P.LX4211，a dual SGLT1/SGLT2 inhibitor，improved glycemic control in patients with type 2 diabetes in a placebo-controlled trial[J].Clin Pharmacol Ther，2012，92（2）：158-169.
[20] Rosenstock J，Zambrowicz B. Impact of LX4211， a dual inhibitor of SGLT-1/SGLT-2 on cardiovascular risk factors in type 2 diabetes[C].Presented：American Heart Association annual meeting，American，2012.
（收稿日期：2014-08-26）