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【摘要】机械通气是抢救危重病人的重要手段之一，但其也可诱发或加重肺损伤，即可能导致呼吸机相关性肺损伤（VILI）。因此，研究VILI的发病机制对防治VILI的发生有着重要的意义。
【关键词】呼吸机;机械通气;肺损伤;炎症
【中图分类号】R-1 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）11-0349-02
如今，呼吸机的使用已越来越普遍，机械通气（MV）已成为抢救危重病人的重要手段之一。但机械通气又能诱发或加重肺损伤，即机械通气所致肺损伤（VILI）。近年来研究VILI的发生机制很多，现在认为VILI的发生与呼吸机的使用不当及细胞因子与炎性介质的产生有关。
机械通气分为气压伤、容积伤、不张伤和生物伤。前三者属机械性肺损伤，主要是指在跨肺泡压力和/或剪切力的牵拉作用下，肺泡和肺泡毛细血管过度扩张所致：气压伤是指因高气道压使气体进入肺泡以外的部位，造成的张力性气胸、皮下气肿、纵隔气肿、间质性肺气肿、气腹等严重并发症;容积伤是因大潮气量机械牵拉致肺泡过度扩张引起的肺损伤;肺不张伤则是指低容积性肺损伤。这三者中容积伤较常见。生物伤主要是指因细胞因子和炎症介质所致的肺损伤，它是VILI的本质，故机械性肺损伤和生物性肺损伤二者相辅相成。现将一些有关的研究进展进行概述如下：
1 呼吸机的使用
机械通气分为容量控制型（VCV）和压力控制型（PCV）。气道峰压（PIP）是机械通气的直接动力，是呼吸机送气过程中的最高压力，主要用于克服气道的粘性阻力和胸廓与肺的弹性阻力。大潮气量通气可以使VILI加重，使凋亡细胞的细胞坏死数增加，中性粒细胞移行至肺，MIP-2产生，微血管通透性增加，信号转导通路激活。而小潮气量通气策略可明显降低ARDS患者的死率[1]。
2 细胞信号转导机制
细胞信号转导通路常见的有胞膜阳离子通道、细胞膜整合素受体与胞外基质信号转导通路以及经典的MAPK通路（p38、ERK1/2、JNK、 ERK5通路）等。
2.1 胞膜阳离子通道：
它在VILI的发生中起着非常重要的作用，其中Ca2+离子通道尤为重要。机械牵拉激活了细胞膜上的张力敏感性阳离子通道，导致细胞内Ca2+大量内流，血管通透性升高，从而进一步加重肺水肿[2]。
2.2 整合素受体介导机制：
整合素是一类重要的细胞表面受体， 它是一种跨膜信号分子， 通过特有的信号转导途径传递相关信号， 参与调节细胞的粘附、生长、增殖、分化、细胞存活与凋亡、基因表达等多项生物学功能。在介导细胞粘附的同时，整合素还激活、放大、加重炎症反应。
2.3 MAPK通路 （p38、JNK、ERK1/2、ERK5）：
NF-κB是一种几乎存在与所有细胞的转录因子，可调控TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、MIP等细胞因子，还可与转录因子相互作用共同调节VILI的炎症反应。MAPK通路通过不同途径最终激活NF-κB，从而进一步激活一系列炎症因子的产生和炎性细胞的聚集，因此MAPK通路在炎症反应中起着重要的作用。
3 细胞因子
是指由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。它主要调节免疫应答、参与细胞分化发育、介导炎症反应、刺激造血功能并参与组织修复等。参与VILI的炎性因子有下列几种：
3.1 TNF-α：
TNF-α在炎性反应中起着始动作用，其还能诱导IL-1、IL-8、IL-6等的产生，很所研究已表明，在大潮气量通气早期TNF-α明显增加，后期逐渐下降。
3.2 IL-1：
IL-1与TNF-α共同启动炎性反应。IL-1可激活血管内皮细胞，增加血管通透性，增加炎性介质的释放，诱生或上调血管内皮细胞表达粘附因子，吸引PMN聚集。
3.3 IL-6：
它可促进B细胞增殖分化和分泌抗体，促进肝合成急性期蛋白，并作为内源性致热源参与炎症反应。体内IL-6达到一定浓度时，其可可直接损伤血管内皮细胞，促进细胞黏附，微血栓形成，造成肺损伤。
3.4 IL-8：
IL-8是中性粒细胞肺部浸润的主要趋化因子，能趋化中性粒细胞、T淋巴细胞等到达炎症部位，造成多种炎症递质的释放。在ARDS患者血清IL-8水平显著增高时，IL-8的水平可作为ARDS预后的指标，在哮喘患者中IL-8的水平也明显升高[3]。
3.5 MIP-2：
啮齿类动物不产生IL-8，MIP-2在啮齿类动物中是IL-8的同系物，作用与IL-8相同。在高潮量通气时在体内通过激活ASK1/JNK/AP-1使MIP-2产生，中性粒细胞移行至肺，气道上皮细胞凋亡，从而引起肺损伤[4]。
3.6 IFN：
分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ三种，参与固有免疫应答。IFN-γ除了有抑制病毒感染的作用外，还有广泛的促炎性反应效能。IFN-γ中枢作用是启动循环及组织巨噬细胞，诱导自然免疫应答中其他促炎蛋白的表达，从而导致急性肺损伤。
4 VILI治疗进展
VILI不仅会加重肺损伤，还可导致全身炎症反应综合征（SIRS），严重危害人类健康。我们可以通过以下几种途径防治VILI：
（1）通过调节呼吸机的使用，根据个体差异及肺损伤的程度采取合适的潮气量与PEEP控制PIP。
（2）抑制细胞信号传导通路，抑制促炎性因子的过度分泌从而减轻肺损伤。
（3）用抗TNF-alpha抗体或糖皮质激素，抑制炎症反应。
（4）通过增加肺表面活性物质减轻肺水肿。
（5）吸入一氧化氮，选择性扩张通气肺泡周围肺血管，纠正VILI时通气/血流比例失调，减少肺内分流，改善氧合。
（6）液体通气，利用对肺组织无损害也不会被吸收的一种全氟碳化合物注入肺内，可显著增加通气时氧的摄取和二氧化碳的排除，并降低肺泡表面张力，增加肺顺应性。
5 小结
机械通气引起肺损伤的途径很多，就目前研究情况而言，有的可以避免有的则无法消除，只有继续通过不懈的努力研究，才能逐步使VILI的发生率降低以致消除。
参考文献：
[1] 黄涛，高巨，徐军美，等。机械通气肺损伤机制及防治新进展。医学综述，2014，20（12）：2173-2175。
[2] 邱海波，陆晓雯。呼吸机相关性肺损伤的炎症反应机制[J]。基础医学与临床，2003，23（6）：589-594。
[3] 谢汉华， 吴晓华， 姚英。急性肺损伤及急性呼吸窘迫综合征患者血清IL- 8 水平的研究[J]。中国医师杂志，2003，5（3）：351-352。
[4] Li LF，Liao SK，Lee CH， et al. Ventilation-induced neutrophil infiltration and apoptosis depend on apoptosis signal-regulated kinase 1 pathway[J].Crit Care Med，2005，33（9）： 1913-1921.
【关键词】呼吸机;机械通气;肺损伤;炎症
【中图分类号】R-1 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）11-0349-02
如今，呼吸机的使用已越来越普遍，机械通气（MV）已成为抢救危重病人的重要手段之一。但机械通气又能诱发或加重肺损伤，即机械通气所致肺损伤（VILI）。近年来研究VILI的发生机制很多，现在认为VILI的发生与呼吸机的使用不当及细胞因子与炎性介质的产生有关。
机械通气分为气压伤、容积伤、不张伤和生物伤。前三者属机械性肺损伤，主要是指在跨肺泡压力和/或剪切力的牵拉作用下，肺泡和肺泡毛细血管过度扩张所致：气压伤是指因高气道压使气体进入肺泡以外的部位，造成的张力性气胸、皮下气肿、纵隔气肿、间质性肺气肿、气腹等严重并发症;容积伤是因大潮气量机械牵拉致肺泡过度扩张引起的肺损伤;肺不张伤则是指低容积性肺损伤。这三者中容积伤较常见。生物伤主要是指因细胞因子和炎症介质所致的肺损伤，它是VILI的本质，故机械性肺损伤和生物性肺损伤二者相辅相成。现将一些有关的研究进展进行概述如下：
1 呼吸机的使用
机械通气分为容量控制型（VCV）和压力控制型（PCV）。气道峰压（PIP）是机械通气的直接动力，是呼吸机送气过程中的最高压力，主要用于克服气道的粘性阻力和胸廓与肺的弹性阻力。大潮气量通气可以使VILI加重，使凋亡细胞的细胞坏死数增加，中性粒细胞移行至肺，MIP-2产生，微血管通透性增加，信号转导通路激活。而小潮气量通气策略可明显降低ARDS患者的死率[1]。
2 细胞信号转导机制
细胞信号转导通路常见的有胞膜阳离子通道、细胞膜整合素受体与胞外基质信号转导通路以及经典的MAPK通路（p38、ERK1/2、JNK、 ERK5通路）等。
2.1 胞膜阳离子通道：
它在VILI的发生中起着非常重要的作用，其中Ca2+离子通道尤为重要。机械牵拉激活了细胞膜上的张力敏感性阳离子通道，导致细胞内Ca2+大量内流，血管通透性升高，从而进一步加重肺水肿[2]。
2.2 整合素受体介导机制：
整合素是一类重要的细胞表面受体， 它是一种跨膜信号分子， 通过特有的信号转导途径传递相关信号， 参与调节细胞的粘附、生长、增殖、分化、细胞存活与凋亡、基因表达等多项生物学功能。在介导细胞粘附的同时，整合素还激活、放大、加重炎症反应。
2.3 MAPK通路 （p38、JNK、ERK1/2、ERK5）：
NF-κB是一种几乎存在与所有细胞的转录因子，可调控TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、MIP等细胞因子，还可与转录因子相互作用共同调节VILI的炎症反应。MAPK通路通过不同途径最终激活NF-κB，从而进一步激活一系列炎症因子的产生和炎性细胞的聚集，因此MAPK通路在炎症反应中起着重要的作用。
3 细胞因子
是指由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。它主要调节免疫应答、参与细胞分化发育、介导炎症反应、刺激造血功能并参与组织修复等。参与VILI的炎性因子有下列几种：
3.1 TNF-α：
TNF-α在炎性反应中起着始动作用，其还能诱导IL-1、IL-8、IL-6等的产生，很所研究已表明，在大潮气量通气早期TNF-α明显增加，后期逐渐下降。
3.2 IL-1：
IL-1与TNF-α共同启动炎性反应。IL-1可激活血管内皮细胞，增加血管通透性，增加炎性介质的释放，诱生或上调血管内皮细胞表达粘附因子，吸引PMN聚集。
3.3 IL-6：
它可促进B细胞增殖分化和分泌抗体，促进肝合成急性期蛋白，并作为内源性致热源参与炎症反应。体内IL-6达到一定浓度时，其可可直接损伤血管内皮细胞，促进细胞黏附，微血栓形成，造成肺损伤。
3.4 IL-8：
IL-8是中性粒细胞肺部浸润的主要趋化因子，能趋化中性粒细胞、T淋巴细胞等到达炎症部位，造成多种炎症递质的释放。在ARDS患者血清IL-8水平显著增高时，IL-8的水平可作为ARDS预后的指标，在哮喘患者中IL-8的水平也明显升高[3]。
3.5 MIP-2：
啮齿类动物不产生IL-8，MIP-2在啮齿类动物中是IL-8的同系物，作用与IL-8相同。在高潮量通气时在体内通过激活ASK1/JNK/AP-1使MIP-2产生，中性粒细胞移行至肺，气道上皮细胞凋亡，从而引起肺损伤[4]。
3.6 IFN：
分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ三种，参与固有免疫应答。IFN-γ除了有抑制病毒感染的作用外，还有广泛的促炎性反应效能。IFN-γ中枢作用是启动循环及组织巨噬细胞，诱导自然免疫应答中其他促炎蛋白的表达，从而导致急性肺损伤。
4 VILI治疗进展
VILI不仅会加重肺损伤，还可导致全身炎症反应综合征（SIRS），严重危害人类健康。我们可以通过以下几种途径防治VILI：
（1）通过调节呼吸机的使用，根据个体差异及肺损伤的程度采取合适的潮气量与PEEP控制PIP。
（2）抑制细胞信号传导通路，抑制促炎性因子的过度分泌从而减轻肺损伤。
（3）用抗TNF-alpha抗体或糖皮质激素，抑制炎症反应。
（4）通过增加肺表面活性物质减轻肺水肿。
（5）吸入一氧化氮，选择性扩张通气肺泡周围肺血管，纠正VILI时通气/血流比例失调，减少肺内分流，改善氧合。
（6）液体通气，利用对肺组织无损害也不会被吸收的一种全氟碳化合物注入肺内，可显著增加通气时氧的摄取和二氧化碳的排除，并降低肺泡表面张力，增加肺顺应性。
5 小结
机械通气引起肺损伤的途径很多，就目前研究情况而言，有的可以避免有的则无法消除，只有继续通过不懈的努力研究，才能逐步使VILI的发生率降低以致消除。
参考文献：
[1] 黄涛，高巨，徐军美，等。机械通气肺损伤机制及防治新进展。医学综述，2014，20（12）：2173-2175。
[2] 邱海波，陆晓雯。呼吸机相关性肺损伤的炎症反应机制[J]。基础医学与临床，2003，23（6）：589-594。
[3] 谢汉华， 吴晓华， 姚英。急性肺损伤及急性呼吸窘迫综合征患者血清IL- 8 水平的研究[J]。中国医师杂志，2003，5（3）：351-352。
[4] Li LF，Liao SK，Lee CH， et al. Ventilation-induced neutrophil infiltration and apoptosis depend on apoptosis signal-regulated kinase 1 pathway[J].Crit Care Med，2005，33（9）： 1913-1921.