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摘要：目的：对e抗原阴性慢性乙肝患者核苷类停药后的临床和病毒学复发情况进行分析与评估。方法：资料选择本院2012年2月～2013年10月收治的e抗原阴性慢性乙肝患者56例，作为研究对象，调查统计患者的临床症状表现、使用药物类型、用药疗程、核苷类停药物后临床和病毒学复发评估。结果：56例e抗原阴性慢性乙肝复发患者之前所服核苷类药物主要为拉米夫定（LMV）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）；停药原因多以患者对疾病认识不足、经济能力受限而自行停药为主；停药后2年内复发率明显高于2年后复发率；复发患者的疾病类型以慢性中度肝炎、慢性重度肝炎及慢性重型肝炎为主。结论：e抗原阴性慢性乙肝患者在核苷类药物停用后容易在2年内复发，且停药复发后肝损害较之前更加严重，临床需提高重视。
关键词：e抗原阴性；慢性乙肝；核苷类药；病毒学复发
临床分析发现，e抗原不仅关系着控制了HBV-DNA以后能否停用乙肝治疗药物，还关系着停药以后是否能够保持持续应答不复发。对于e抗原阴性慢性乙肝患者而言，达到e抗原的消失及e抗体的出现（即e抗原的血清转换），表示慢性乙肝得到有效控制，病情不复发。而临床治疗e抗原阴性慢性乙肝最有效的药物为核苷（酸）类药物，患者通过一段时间治疗，可以达到控制标准。但也有大量临床实践资料表现，核苷类药物的广泛应用虽然为e抗原阴性慢性乙肝患者带来的福祉，却也存在停药后易复发的不足之处。因此，对于e抗原阴性慢性乙肝患者核苷类停药物的临床和病毒学复发评估，也是临床需注意的重点。
1.资料与方法
1.1一般资料
资料选择本院2012年2月～2013年10月收治的e抗原阴性慢性乙肝患者56例，作为研究对象，男患者31例，女患者25例；年龄在38～74岁之间，平均年龄为（46±5.39）岁；所有患者均符合2005年12月中华医学会肝病学会分会和中华医学会感染病学会分会联合修订《慢性乙型肝炎防病指南》的诊断标准，均确诊为e抗原阴性慢性乙肝，且56例患者均属于服用核苷类药物停药后复发。患者在接受本次调查研究前，均已排除HCV、HEV、HAV、HIV等感染以及其他原因所致肝脏损伤者。
1.2方法
56例e抗原阴性慢性乙肝患者在入院后，对其均进行血尿常规、肝功能、B超、凝血酶原时间、乙肝两对半、HBV-DNA、肝炎病毒抗体等相关检查，观察并记录患者的临床症状表现。应用本院自制的调查表，对患者的之前所用药物类型、服药疗程、治疗效果、停药原因等进行调查记录，同时观察患者停药复发后生化及病毒、血清学等指标变化情况[1]。
1.3统计学方法
所有收集的数据资料均应用统计学软件SPSS19.0进行统计学处理分析，计量资料以（ ±s）来表示，采用t进行检验，计数资料采用χ2检验，当P<0.05时，表示差异比较具有统计学意义。
2.结果
2.1停药前所服药物类型及疗程
56例e抗原阴性慢性乙肝患者停药前所用药物多以核苷类药物为主，包括拉米夫定（LMV）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）等核苷类药物。服药疗程在3个月～3年之间，具体如表1所示。
表1 e抗原阴性慢性乙肝患者停药前所服药物类型及疗程
例数 药物类型 服药疗程
23 拉米夫定 3个月～3年
16 阿德福韦酯 3个月～2.5年
10 拉米夫定（短期）+阿德福韦酯（长期） 6个月～2年
7 恩替卡韦 6个月～1.5年
2.2患者停药原因分析
对56例患者核苷类停药的原因进行分析，总结出如下几点主要的停药原因：⑴未严格遵医嘱服药。约有38例（67.86%）患者属于未严格遵医嘱服药并停药，患者在用药过程中未能严格遵循药物指南或建议规范用药，很多患者用药一段时间后自觉病情减轻，便自行停药，导致治疗时间短，治疗不彻底，从而引起复发。⑵经济能力受限停药。有9例（16.07%）患者属于经济能力受限而停药，由于慢性乙肝的服药疗程长，且患者对疾病的认识不足，对药物注意事项缺乏详细了解，在治疗一段时间后感觉控制良好，加之经济能力不足，便会停药。⑶医生建议停药。有4例（7.14%）患者属于医生建议停药，经询问得知患者用药一段时间后，检查各指标趋于正常，便在医生建议下停药。⑷其他原因。还有5例（8.93）患者未能详细说明停药原因，猜测也可能与不遵医嘱、对疾病认识不足，或是因长期用药导致身体不适而停药。
2.3核苷类停药后病毒学复发的肝功能评估
苷类停药后复发患者中有21例为慢性中度肝炎、16例慢性重度肝炎，10例慢性重型肝炎，6例代偿性肝硬化，3例失代偿性肝硬化。对此56例核患者的肝功能进行检测，发现慢性重度肝炎组与慢性重型肝炎组AST（谷草转氨酶）、ALT（谷丙转氨酶）、TBil（总胆红素）三项指标与显著高于其他三组，与其他比较差异具有统计学意义（P<0.05）；其余两指标PT（凝血酶原时间）与Alb（血浆蛋白）五组之间比较差异不具显著性（P>0.05），具体检测指标如表2所示。
表2 核苷類药物停药复发后肝功能情况分析（ ±s）
疾病分型 例数（n） AST（U/L） ALT（U/L） PT（s） Alb（g/L） TBil（μmol）
慢性中度肝炎 21 203±52.14 354±46.28 18.6±2.28 34.5±2.36 46.5±2.81
慢性重度肝炎 16 429±117.22 768±143.18 20.4±3.57 31.8±2.52 112.3±12.67
慢性重型肝炎 10 368±86.85 465±101.34 25.8±3.69 28.4±1.87 287.2±26.37 代偿性肝硬化 6 184±45.30 116±38.52 21.5±2.70 30.6±3.18 66.9±8.02
失代償性肝硬化 3 118±32.61 78±22.19 22.8±3.12 25.4±2.73 54.3±7.36
2.4停药时间与复发率的关系
对患者停药时间与复发、累积复发的关系进行比较，发生停药时间≤12个月者，复发率最高，其次为停药时间在13～24个月者，复发率最低者属停药时间>24个月者。停药≤12个月者复发率与停药时间在13～24个月、>24个月者复发率比较差异具有统计学意义（P<0.05），如表3。
表3 停药时间与复发率的关系（n=56）
停药时间 ≤12个月 13～24个月 >24个月
复发例数（n） 31 17 8
复发率（%） 55.36 30.36 14.28
3.讨论
由于乙型肝炎病毒有着坚硬的蛋白质外壳，可以起到保护病毒的作用，因此，目前临床上对于e抗原阴性慢性乙肝的治疗尚无特效、可根治的药物，只有通过正确、科学的治疗方法，并依赖人体自身的免疫功能，才能控制病情进展，渐渐自愈或者治愈。而在e抗原阴性慢性乙肝的治疗中，最多应用的是抗病毒药物，抗病毒药物又以核苷类药物最常应用。但长期实践发现，核苷类药物在人体内半衰期较长，需要患者长期服药，很多患者用药疗程都在3～5年之间，由于时间太长，患者很难完全遵医嘱用药，且此类药物价格较昂贵，多数患者因为经济原因无法长期用药而停药，这样一来，便容易造成e抗原阴性慢性乙肝再次复发[2]。
通过本次研究也现，e抗原阴性慢性乙肝患者病毒学复发与核苷类停药有明显关系，患者多在停药2年内复发，因此，临床用药时医生应该根据患者实际情况开具既能控制病情，又能长期服用，且价格较为便宜的抗乙肝药物，才能获得稳定效果，避免乙肝再次复发、不断复发。
参考文献：
[1]王磊.慢乙肝患者核苷类似物抗病毒药物停药后疗效持久性及影响因素研究[D].山东大学，2014.
[2]周秀娟，于爱英，王大伟.e抗原阴性慢性乙肝患者核苷类停药后的临床和病毒学复发评估[J].中国现代药物应用，2014，8（14）：99-101.
关键词：e抗原阴性；慢性乙肝；核苷类药；病毒学复发
临床分析发现，e抗原不仅关系着控制了HBV-DNA以后能否停用乙肝治疗药物，还关系着停药以后是否能够保持持续应答不复发。对于e抗原阴性慢性乙肝患者而言，达到e抗原的消失及e抗体的出现（即e抗原的血清转换），表示慢性乙肝得到有效控制，病情不复发。而临床治疗e抗原阴性慢性乙肝最有效的药物为核苷（酸）类药物，患者通过一段时间治疗，可以达到控制标准。但也有大量临床实践资料表现，核苷类药物的广泛应用虽然为e抗原阴性慢性乙肝患者带来的福祉，却也存在停药后易复发的不足之处。因此，对于e抗原阴性慢性乙肝患者核苷类停药物的临床和病毒学复发评估，也是临床需注意的重点。
1.资料与方法
1.1一般资料
资料选择本院2012年2月～2013年10月收治的e抗原阴性慢性乙肝患者56例，作为研究对象，男患者31例，女患者25例；年龄在38～74岁之间，平均年龄为（46±5.39）岁；所有患者均符合2005年12月中华医学会肝病学会分会和中华医学会感染病学会分会联合修订《慢性乙型肝炎防病指南》的诊断标准，均确诊为e抗原阴性慢性乙肝，且56例患者均属于服用核苷类药物停药后复发。患者在接受本次调查研究前，均已排除HCV、HEV、HAV、HIV等感染以及其他原因所致肝脏损伤者。
1.2方法
56例e抗原阴性慢性乙肝患者在入院后，对其均进行血尿常规、肝功能、B超、凝血酶原时间、乙肝两对半、HBV-DNA、肝炎病毒抗体等相关检查，观察并记录患者的临床症状表现。应用本院自制的调查表，对患者的之前所用药物类型、服药疗程、治疗效果、停药原因等进行调查记录，同时观察患者停药复发后生化及病毒、血清学等指标变化情况[1]。
1.3统计学方法
所有收集的数据资料均应用统计学软件SPSS19.0进行统计学处理分析，计量资料以（ ±s）来表示，采用t进行检验，计数资料采用χ2检验，当P<0.05时，表示差异比较具有统计学意义。
2.结果
2.1停药前所服药物类型及疗程
56例e抗原阴性慢性乙肝患者停药前所用药物多以核苷类药物为主，包括拉米夫定（LMV）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）等核苷类药物。服药疗程在3个月～3年之间，具体如表1所示。
表1 e抗原阴性慢性乙肝患者停药前所服药物类型及疗程
例数 药物类型 服药疗程
23 拉米夫定 3个月～3年
16 阿德福韦酯 3个月～2.5年
10 拉米夫定（短期）+阿德福韦酯（长期） 6个月～2年
7 恩替卡韦 6个月～1.5年
2.2患者停药原因分析
对56例患者核苷类停药的原因进行分析，总结出如下几点主要的停药原因：⑴未严格遵医嘱服药。约有38例（67.86%）患者属于未严格遵医嘱服药并停药，患者在用药过程中未能严格遵循药物指南或建议规范用药，很多患者用药一段时间后自觉病情减轻，便自行停药，导致治疗时间短，治疗不彻底，从而引起复发。⑵经济能力受限停药。有9例（16.07%）患者属于经济能力受限而停药，由于慢性乙肝的服药疗程长，且患者对疾病的认识不足，对药物注意事项缺乏详细了解，在治疗一段时间后感觉控制良好，加之经济能力不足，便会停药。⑶医生建议停药。有4例（7.14%）患者属于医生建议停药，经询问得知患者用药一段时间后，检查各指标趋于正常，便在医生建议下停药。⑷其他原因。还有5例（8.93）患者未能详细说明停药原因，猜测也可能与不遵医嘱、对疾病认识不足，或是因长期用药导致身体不适而停药。
2.3核苷类停药后病毒学复发的肝功能评估
苷类停药后复发患者中有21例为慢性中度肝炎、16例慢性重度肝炎，10例慢性重型肝炎，6例代偿性肝硬化，3例失代偿性肝硬化。对此56例核患者的肝功能进行检测，发现慢性重度肝炎组与慢性重型肝炎组AST（谷草转氨酶）、ALT（谷丙转氨酶）、TBil（总胆红素）三项指标与显著高于其他三组，与其他比较差异具有统计学意义（P<0.05）；其余两指标PT（凝血酶原时间）与Alb（血浆蛋白）五组之间比较差异不具显著性（P>0.05），具体检测指标如表2所示。
表2 核苷類药物停药复发后肝功能情况分析（ ±s）
疾病分型 例数（n） AST（U/L） ALT（U/L） PT（s） Alb（g/L） TBil（μmol）
慢性中度肝炎 21 203±52.14 354±46.28 18.6±2.28 34.5±2.36 46.5±2.81
慢性重度肝炎 16 429±117.22 768±143.18 20.4±3.57 31.8±2.52 112.3±12.67
慢性重型肝炎 10 368±86.85 465±101.34 25.8±3.69 28.4±1.87 287.2±26.37 代偿性肝硬化 6 184±45.30 116±38.52 21.5±2.70 30.6±3.18 66.9±8.02
失代償性肝硬化 3 118±32.61 78±22.19 22.8±3.12 25.4±2.73 54.3±7.36
2.4停药时间与复发率的关系
对患者停药时间与复发、累积复发的关系进行比较，发生停药时间≤12个月者，复发率最高，其次为停药时间在13～24个月者，复发率最低者属停药时间>24个月者。停药≤12个月者复发率与停药时间在13～24个月、>24个月者复发率比较差异具有统计学意义（P<0.05），如表3。
表3 停药时间与复发率的关系（n=56）
停药时间 ≤12个月 13～24个月 >24个月
复发例数（n） 31 17 8
复发率（%） 55.36 30.36 14.28
3.讨论
由于乙型肝炎病毒有着坚硬的蛋白质外壳，可以起到保护病毒的作用，因此，目前临床上对于e抗原阴性慢性乙肝的治疗尚无特效、可根治的药物，只有通过正确、科学的治疗方法，并依赖人体自身的免疫功能，才能控制病情进展，渐渐自愈或者治愈。而在e抗原阴性慢性乙肝的治疗中，最多应用的是抗病毒药物，抗病毒药物又以核苷类药物最常应用。但长期实践发现，核苷类药物在人体内半衰期较长，需要患者长期服药，很多患者用药疗程都在3～5年之间，由于时间太长，患者很难完全遵医嘱用药，且此类药物价格较昂贵，多数患者因为经济原因无法长期用药而停药，这样一来，便容易造成e抗原阴性慢性乙肝再次复发[2]。
通过本次研究也现，e抗原阴性慢性乙肝患者病毒学复发与核苷类停药有明显关系，患者多在停药2年内复发，因此，临床用药时医生应该根据患者实际情况开具既能控制病情，又能长期服用，且价格较为便宜的抗乙肝药物，才能获得稳定效果，避免乙肝再次复发、不断复发。
参考文献：
[1]王磊.慢乙肝患者核苷类似物抗病毒药物停药后疗效持久性及影响因素研究[D].山东大学，2014.
[2]周秀娟，于爱英，王大伟.e抗原阴性慢性乙肝患者核苷类停药后的临床和病毒学复发评估[J].中国现代药物应用，2014，8（14）：99-101.