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摘 要 HER-2基因过表达与乳腺癌术后辅助内科治疗的疗效及预后密切相关。HER-2过表达患者在辅助化疗时，对烷化剂等化疗药物不敏感，而对蒽环类及紫杉醇敏感；在辅助内分泌治疗时，HER-2过表达通过各种信号转导通路，使乳腺癌细胞对以TAM为代表的内分泌治疗耐药，而对芳香化酶抑制剂敏感。赫赛汀联合化疗能明显提高晚期复发转移乳腺癌的疗效，可延长生存期，将其应用于辅助治疗中可能延长患者的无病生存。乳腺癌HER-2表达状态在指导临床医师选择治疗方案、判断预后方面有重要的参考价值。
关键词 HER-2过表达 内分泌治疗 生物靶向治疗
一般认为，HER-2阳性患者不仅侵袭性强，且恶性程度高，对大多数化疗不敏感，只对蒽环类等少数药物敏感，对紫杉类等多种药物耐药。临床表现为对内分泌治疗耐药。
内分泌治疗的生物学机制
正常乳腺的上皮细胞含有多种激素受体，如雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、泌乳素受体、雄激素受体等。乳腺的发育有赖于多种激素的协调作用。乳腺癌细胞可以保留全部或部分的激素受体，其生长也受激素环境的影响，被称为激素依赖型乳腺癌。而激素受体保留很少或完全丧失时，其生长不受激素的控制与调节，则称其为非激素依赖型乳腺癌。促进激素依赖型乳腺癌生长的主要激素为雌激素。目前认为，雌激素可以和细胞核的雌激素受体结合，其复合物可和靶基因的雌激素反应元件结合并影响靶基因的转录，从而促进癌细胞的增殖。另外，雌激素还可以直接和其他转录因子相互作用，或者激活细胞膜的生长因子，并通过其他生物信号途径影响癌细胞的增殖和分化。内分泌治疗就是根据上述的生物学机制，通过降低雌激素的水平或阻止雌激素作用于靶细胞的各个环节等，从而达到抑制或阻止癌细胞增殖生长的目的。
HER-2基因与内分泌治疗
乳腺癌细胞对内分泌治疗的主要药物三苯氧胺(TAM)耐药是突出的临床问题，耐药机制不甚清楚。越来越多的证据显示，在乳腺癌治疗中，HER-2基因的过表达与雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)呈负相关，而ER和PR的状态是选择治疗方案的重要指标，ER阳性和PR阳性患者的内分泌治疗敏感性高于阴性者，有效率达60%以上。故HER-2高表达的乳腺癌患者对内分泌治疗反应性较差。
据文献报道：用三苯氧胺治疗ER阳性、HER-2阴性的有效率在50%左右。ER阳性，HER-2过表达的有效率在20%左右，ER阴性HER-2过表达者的有效率更低。生长因子激活HER-2信号通路的同时可激活特异性的蛋白激酶，引起ER非激素依赖性的受体活化。活化的ER移至细胞核内与DNA结合，促进特定的mRNA产生相应的功能蛋白，从而使肿瘤细胞增殖，内分泌治疗失败。Stal等进一步研究发现，以TAM作为乳腺癌术后辅助治疗，可使HER-2阳性患者的5年生存率(46%)较HER-2阴性者(67%)下降(P<0.0001)；而单纯手术组，两者的5年生存率无明显差别。这些研究结果表明，在早期乳腺癌术后辅助治疗中，HER-2过表达提示TAM辅助治疗耐药。绝经后HER-2过表达的早期乳腺癌患者，加用芳香化酶抑制剂比原有的TAM5年用药方案，能够有效地降低临床复发率。联合应用芳香化酶抑制剂和TAM2～3年或5年的治疗效果优于单独应用TAM。提示HER-2过表达的早期患者对TAM相对耐药，但是对于芳香化酶抑制剂仍敏感。
综上所述，HER-2过表达乳腺癌的术后辅助内分泌治疗应选用芳香化酶抑制剂。
新辅助内分泌疗法
近年来，乳腺癌内分泌治疗受到了越来越多的重视，随着第3代芳香化酶抑制剂(AI)的研制和开发，其对乳腺癌的治疗作用愈发明显，并逐渐成为乳腺癌新辅助内分泌治疗的重要手段。很多研究表明，对肿瘤雌激素受体阳性的绝经后患者的辅助治疗，第3代AI(阿纳托唑、来曲唑、依西美坦)较三苯氧胺效果更好，对侧乳腺癌发病率更低；除了减少骨密度，增加骨折率以外，AI不良反应普遍较少，这提示在预防乳腺癌方面，AI具有巨大潜力。临床研究发现，新辅助化疗后达到病理缓解的患者，90%以上是雌激素受体阴性。对于雌激素受体阳性患者，其新辅助化疗疗效相对较差，适合新辅助内分泌治疗。因此，新辅助内分泌治疗将有可能是新辅助化疗的必要补充。新辅助内分泌治疗最佳的治疗持续时间目前尚没有定论，但是当前的证据显示可持续3～4个月以上，并且治疗可以继续直至肿瘤充分地收缩到可实施手术或可实行保乳手术的程度。
生物靶向治疗
生物靶向治疗因其高特异性和相对较低的不良反应，有可能成为较有希望的肿瘤辅助治疗手段。目前研究较多的有曲妥珠单抗，其临床益处在欧洲的一项大型试验中被更进一步地证实，试验将已完成化疗的乳腺癌患者随机分配，其中一组给予曲妥珠单抗治疗1～2年，另一组没有特殊治疗。结果显示接受曲妥珠单抗治疗的妇女无瘤生存率显著提高(2年无瘤生存率分别为85.8%和77.4%；HR=0.54，P<0.0001)，但同时患者左心室功能显著恶化。表明曲妥珠单抗可以考虑用于肿瘤HER-2过表达患者的辅助治疗，但在常规应用之前，需要更多的长期研究提供更可靠的数据。
结 语
HER-2基因过表达与乳腺癌术后辅助内科治疗的疗效及预后密切相关。HER-2表达患者在辅助化疗时，对烷化剂等化疗药物不敏感，而对蒽环类及紫杉醇敏感；在辅助内分泌治疗时，HER-2过表达通过各种信号转导通路，使乳腺癌细胞对以TAM为代表的内分泌治疗耐药，而对芳香化酶抑制剂敏感；乳腺癌的基因治疗主要包括癌基因封闭、基因添加、免疫基因治疗，其中已证实赫赛汀联合化疗能明显提高晚期复发转移乳腺癌的疗效，可延长生存期，将其应用于辅助治疗中可能延长患者的无病生存。乳腺癌HER-2表达状态在指导临床医师选择治疗方案、判断预后方面有重要的参考价值。在HER-2基因过表达乳腺癌患者术后辅助治疗中，合理地综合应用上述几种治疗方法，必定会提高疗效，改善患者预后。
关键词 HER-2过表达 内分泌治疗 生物靶向治疗
一般认为，HER-2阳性患者不仅侵袭性强，且恶性程度高，对大多数化疗不敏感，只对蒽环类等少数药物敏感，对紫杉类等多种药物耐药。临床表现为对内分泌治疗耐药。
内分泌治疗的生物学机制
正常乳腺的上皮细胞含有多种激素受体，如雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、泌乳素受体、雄激素受体等。乳腺的发育有赖于多种激素的协调作用。乳腺癌细胞可以保留全部或部分的激素受体，其生长也受激素环境的影响，被称为激素依赖型乳腺癌。而激素受体保留很少或完全丧失时，其生长不受激素的控制与调节，则称其为非激素依赖型乳腺癌。促进激素依赖型乳腺癌生长的主要激素为雌激素。目前认为，雌激素可以和细胞核的雌激素受体结合，其复合物可和靶基因的雌激素反应元件结合并影响靶基因的转录，从而促进癌细胞的增殖。另外，雌激素还可以直接和其他转录因子相互作用，或者激活细胞膜的生长因子，并通过其他生物信号途径影响癌细胞的增殖和分化。内分泌治疗就是根据上述的生物学机制，通过降低雌激素的水平或阻止雌激素作用于靶细胞的各个环节等，从而达到抑制或阻止癌细胞增殖生长的目的。
HER-2基因与内分泌治疗
乳腺癌细胞对内分泌治疗的主要药物三苯氧胺(TAM)耐药是突出的临床问题，耐药机制不甚清楚。越来越多的证据显示，在乳腺癌治疗中，HER-2基因的过表达与雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)呈负相关，而ER和PR的状态是选择治疗方案的重要指标，ER阳性和PR阳性患者的内分泌治疗敏感性高于阴性者，有效率达60%以上。故HER-2高表达的乳腺癌患者对内分泌治疗反应性较差。
据文献报道：用三苯氧胺治疗ER阳性、HER-2阴性的有效率在50%左右。ER阳性，HER-2过表达的有效率在20%左右，ER阴性HER-2过表达者的有效率更低。生长因子激活HER-2信号通路的同时可激活特异性的蛋白激酶，引起ER非激素依赖性的受体活化。活化的ER移至细胞核内与DNA结合，促进特定的mRNA产生相应的功能蛋白，从而使肿瘤细胞增殖，内分泌治疗失败。Stal等进一步研究发现，以TAM作为乳腺癌术后辅助治疗，可使HER-2阳性患者的5年生存率(46%)较HER-2阴性者(67%)下降(P<0.0001)；而单纯手术组，两者的5年生存率无明显差别。这些研究结果表明，在早期乳腺癌术后辅助治疗中，HER-2过表达提示TAM辅助治疗耐药。绝经后HER-2过表达的早期乳腺癌患者，加用芳香化酶抑制剂比原有的TAM5年用药方案，能够有效地降低临床复发率。联合应用芳香化酶抑制剂和TAM2～3年或5年的治疗效果优于单独应用TAM。提示HER-2过表达的早期患者对TAM相对耐药，但是对于芳香化酶抑制剂仍敏感。
综上所述，HER-2过表达乳腺癌的术后辅助内分泌治疗应选用芳香化酶抑制剂。
新辅助内分泌疗法
近年来，乳腺癌内分泌治疗受到了越来越多的重视，随着第3代芳香化酶抑制剂(AI)的研制和开发，其对乳腺癌的治疗作用愈发明显，并逐渐成为乳腺癌新辅助内分泌治疗的重要手段。很多研究表明，对肿瘤雌激素受体阳性的绝经后患者的辅助治疗，第3代AI(阿纳托唑、来曲唑、依西美坦)较三苯氧胺效果更好，对侧乳腺癌发病率更低；除了减少骨密度，增加骨折率以外，AI不良反应普遍较少，这提示在预防乳腺癌方面，AI具有巨大潜力。临床研究发现，新辅助化疗后达到病理缓解的患者，90%以上是雌激素受体阴性。对于雌激素受体阳性患者，其新辅助化疗疗效相对较差，适合新辅助内分泌治疗。因此，新辅助内分泌治疗将有可能是新辅助化疗的必要补充。新辅助内分泌治疗最佳的治疗持续时间目前尚没有定论，但是当前的证据显示可持续3～4个月以上，并且治疗可以继续直至肿瘤充分地收缩到可实施手术或可实行保乳手术的程度。
生物靶向治疗
生物靶向治疗因其高特异性和相对较低的不良反应，有可能成为较有希望的肿瘤辅助治疗手段。目前研究较多的有曲妥珠单抗，其临床益处在欧洲的一项大型试验中被更进一步地证实，试验将已完成化疗的乳腺癌患者随机分配，其中一组给予曲妥珠单抗治疗1～2年，另一组没有特殊治疗。结果显示接受曲妥珠单抗治疗的妇女无瘤生存率显著提高(2年无瘤生存率分别为85.8%和77.4%；HR=0.54，P<0.0001)，但同时患者左心室功能显著恶化。表明曲妥珠单抗可以考虑用于肿瘤HER-2过表达患者的辅助治疗，但在常规应用之前，需要更多的长期研究提供更可靠的数据。
结 语
HER-2基因过表达与乳腺癌术后辅助内科治疗的疗效及预后密切相关。HER-2表达患者在辅助化疗时，对烷化剂等化疗药物不敏感，而对蒽环类及紫杉醇敏感；在辅助内分泌治疗时，HER-2过表达通过各种信号转导通路，使乳腺癌细胞对以TAM为代表的内分泌治疗耐药，而对芳香化酶抑制剂敏感；乳腺癌的基因治疗主要包括癌基因封闭、基因添加、免疫基因治疗，其中已证实赫赛汀联合化疗能明显提高晚期复发转移乳腺癌的疗效，可延长生存期，将其应用于辅助治疗中可能延长患者的无病生存。乳腺癌HER-2表达状态在指导临床医师选择治疗方案、判断预后方面有重要的参考价值。在HER-2基因过表达乳腺癌患者术后辅助治疗中，合理地综合应用上述几种治疗方法，必定会提高疗效，改善患者预后。