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摘 要 20%的结直肠癌（CRC）病人在初診时即为Ⅳ期疾病，这些病人中75%～90%合并不可切除的肝转移（CRLM）。CRLM是CRC治疗的难点，也是其最主要的死亡原因。对于转化治疗失败，肝转移肿瘤始终无法切除的CRLM病人，原发灶出现出血、梗阻或穿孔等并发症时，应姑息性手术治疗。但是，对于无症状或症状轻微的原发肿瘤，其治疗策略仍然存在争议。传统的治疗理念认为，对选择的始终无法切除的CRLM病人姑息性切除原发性肿瘤，然后进行全身化疗，可以使病人的生存受益，并可避免因并发症而急诊手术的必要性。但是，亦有研究认为随着联合化疗和靶向药物的联合使用，可以很好地控制肠道原发病灶，而无需手术治疗，除非出现与之相关的并发症。目前尚无针对该问题的RCT研究提供Ⅰ级证据支持哪种方法对无症状的、始终无法切除的CRLM带来额外的生存受益。
关键词 结直肠癌肝转移 姑息性 外科 化疗
中图分类号：R735.3； R730.56 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）19-0041-05
Palliative excisional surgery for primary colorectal cancer in patients with unresectional live metastases
WU Gang*， CAI Duan
（Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Twenty percent of patients with colorectal cancer have stage IV disease at their diagnosis， in which 75%-90% have unresectable metastases. CRLM is the difficulty of CRC treatment， and the most important cause for death. For patients with unresectable liver metastases who fail to undergo conversion therapy， primary tumors should be surgically removed when primary complications such as bleeding， obstruction or perforation occur. However， the treatment strategies for asymptomatic or mild primary tumors remain to be controversial. According to the traditional concept of treatment， palliative resection of the primary tumor in selected asymptomatic or minimally symptomatic patients with stage IV colorectal cancer should be performed and then undergo systemic chemotherapy， which is associated with longer survival and can reduce the likelihood of complications from the primary tumor and avoid the need for emergency procedures. Some studies reported that the combination chemotherapy and targeted drug could control the primary tumor without palliative surgery， unless there were complications associated with primary tumor. There is no grade I evidence available for the RCT study on this subject， which supports an additional survival benefit for asymptomatic CRLM primary tumors that are always unresectable.
KEY WORDS colorectal cancer liver metastases； palliative； surgery； chemotherapy
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年CRC的新发病例约120万，死亡病例超过60万[1]。在我国CRC的发病率呈逐渐上升趋势，其每年的递增速度快于全球平均值。肝脏是CRC最常见的转移部位，超过50%的CRC病人在其病程中发生肝转移[2]。结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis，CRLM）是CRC治疗的难点，也是其最主要的死亡原因。约20%的CRC病人初诊时即为Ⅳ期疾病，其中75%～90%合并不可切除的肝转移，并且需要姑息性治疗[3]。2007年—2011年瑞典的一项CRLM研究显示，27 990例CRC中，4 243例为同时性CRLM（15.2%），其中1 094例（25.8%）同时合并发肺转移，在3 149例肝转移病人中，556例（17.8%）接受了肝切除[4]。初始治疗时超过80%的同时性CRLM无法手术根治，虽然通过转化治疗可以使部分初始无法切除的肝转移最终接受了肝切除[5]，但是，大多数的同时性CRLM始终无法手术根治。对于这些病人，梗阻、出血和穿孔是其原发肿瘤最常见的并发症。这些并发症往往危及生命，并且明显影响病人的生活质量[6]。 对于始终无法切除的CRLM，当原发肿瘤无症状或症状轻微时，传统观念认为，对选择的病人行姑息性手术切除原发肿瘤，然后进行全身化疗，可以使病人生存受益，并能预防和缓解原发肿瘤引起的致命性并发症[7]。而另一些研究认为，当原发肿瘤分化较好，对化疗的初始反应良好时，原发肿瘤的并发症风险较低，而原发肿瘤的切除可能存在不必要的手术并发症和死亡率，这些病人的姑息性手术应保留至发生并发症时。另有证据表明，新的联合化疗和靶向治疗方案可以减小肝转移灶以及原发肿瘤的大小，从而潜在地降低了肠梗阻等并发症的可能性，并可延长病人生存期[8-9]。我们对始终无法切除的CRLM姑息性治疗策略进行讨论，并分析目前对治疗方法存在争议的主要原因。
1 无症状的CRLM原发肿瘤的外科姑息性切除
虽然通过转化治疗可以使部分初始无法切除的肝转移最终接受肝切除，但是，因为转化率较低，大部分CRLM病人面临着肝转移肿瘤始终无法切除的难题，如何进一步姑息治疗，以期延长病人生存和改善生活质量成为临床面临的巨大挑战[10]。传统觀念认为，对有选择的无法切除的CRLM病人，切除原发性肿瘤，然后进行全身化疗，可以延长病人生存期。支持这种方法的依据主要包括：①姑息性切除原发肿瘤后，使肿瘤负担减小，可以更好地增加对术后化疗的反应，并可能对生存带来收益[11]；②原发肿瘤的增长可以导致肠梗阻、穿孔和出血等严重并发症，而姑息性切除原发肿瘤可以在避免这些并发症的同时，明显减少发生并发症而需急诊手术的必要性，而且急诊手术的并发症和手术死亡率均较高[6]。因此，切除原发肿瘤有望达到最佳的姑息治疗效果，并可以提高病人的生活质量[12]；③原发肿瘤的切除降低了发生额外转移性疾病的机会，并可能使病人的生存受益；④切除无症状原发肿瘤还可以在一定程度上预防或延缓致残性疾患，如体重减轻、疼痛、肿瘤梗阻导致的营养消耗和出血性贫血等[13]；⑤姑息性手术也提供了潜在的好处，探查腹腔可以明确是否同时合并腹膜转移等其他转移，从而使临床分期更加准确[14]。
一项包含1 062例病人的荟萃分析显示，对于原发肿瘤无症状或存在轻微症状的肝转移始终无法切除的CRC病人，相比未接受手术者，切除原发性肿瘤大约有6个月的生存优势（P<0.001）[6]。初始治疗接受全身化疗的病人，化疗期间原发肿瘤常见的并发症是肠梗阻（5.6%～29%）和出血（3%～5%），而化疗的病人往往有更多的与原发肿瘤相关的并发症，比姑息切除原发肿瘤的病人高7.3倍（P=0.008），这些病人往往因并发症而急诊手术并终止化疗[6]。在Konyalian等[15]的回顾性队列研究中，比较了62例原发肿瘤切除和47例非手术切除病例的治疗结果。后者的主要方法包括预防性造口、旁路、肠腔内支架置入和肠腔狭窄处激光开通术等。两组术后均使用辅助放化疗。与以往的研究不同，两组都包含有症状的和无症状的病人。调整多变量后，切除组有明显的生存获益（375 d vs 138 d，P<0.000 1）。
在CAIRO研究中，258例接受原发肿瘤切除，141例选择化疗。切除组和化疗组的总体生存（overall survival，OS）和无进展生存期（progression free survival，PFS）分别是l6.7个月和11.4个月以及6.7个月和5.9个月，结果的差异具有显著性（P<0.05）。CAIRO2研究中，原发肿瘤切除组和化疗组的病人分别是289例和159例，两组的OS和PFS分别为20.7个月和13.4个月以及10.5个月和7.8个月，差异具有统计学意义（P<0.05）。多因素分析显示，原发肿瘤切除是影响OS的一个非常重要的预后因素[16]。
Lin等[17]在2011年的ASCO年会上报告了1989年—2008年间美国加州癌症注册中心登记的12 239例Ⅳ期结直肠癌患者，其中9 373例（76.6%）接受了原发肿瘤切除，2 866例（23.4%）未切除原发肿瘤，两组病人的中位生存时间（median survival time，MST）分别是18个月和9个月（P<0.01），两组的中位总体生存时间分别是17个月和8个月（P<0.01），原发肿瘤切除组均明显高于未手术组病人。
2 影响姑息性切除原发肿瘤病人预后的相关因素
针对适宜接受原发肿瘤切除的病人，重要的是确定影响手术预后的因素。切除原发肿瘤可获得更准确的临床分期，因为对腹腔的探查常常可以鉴别和发现肝外转移灶。2010年Aslam等[18]报道了一组920例Ⅳ期CRC病人的10年随访研究，结果显示原发灶切除组病人的中位总体生存期14.5个月，明显高于原发灶未切除病人的5.83个月（P<0.01）。多因素分析显示，对于选择的病人原发肿瘤接受手术切除是影响其总体生存的独立预测因子，而年龄、原发灶局部侵犯、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级以及肝脏受累的程度对预后均有影响。Vibert等[19]报告了80例不可切除的肝转移病人行姑息性原发肿瘤切除术，对预后进行了多因素分析，结果提示75岁以上和肝功能损害（血清肝酶升高）的病人与术后3个月死亡率较高有关，因此，对于这类病人，他们认为如果合适的话可以考虑化疗，而不是姑息性手术。
Yun等[20]回顾性分析了503例姑息性切除的病人，发现生存预测因子包括血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平、肿瘤分化程度、原发肿瘤的切除和化疗的使用。Rosen等[21]回顾性分析了125例进行剖腹探查的Ⅳ期患者。他们发现，年龄超过65岁，原发肿瘤局部扩散，弥漫性两叶肝转移的病人生存时间下降。这些因素的存在也与并发症发生率和死亡率增加有关，潜在地阻碍了与手术相关的任何受益。Yamamura等[22]回顾性分析73例不能手术切除的同时性肝转移，他们认为肝转移程度和淋巴结数目是决定病人生存最重要的因素。Stelzner等[23]研究了影响Ⅳ期病人行原发肿瘤切除术后预后的相关因素，病人的一般情况、ASA分级、CEA水平、转移瘤负荷、原发肿瘤的分化程度和化疗都是生存的独立预测因子。大多数研究表明，超过50%～75%的肝肿瘤负荷是一个非常不利的预后的因素，而腹膜及大网膜转移的也与预后密切相关[3]。 3 化疗和靶向治疗
大量研究认为随着联合化疗和靶向治疗的进步，对有选择的肝转移始终无法切除的病人，原发肿瘤无需手术切除原发肿瘤，直至出现梗阻、穿孔及出血等并发症。另一方面，一些研究的结果表明，对于肝转移始终无法切除的病人，在化疗期间原发肿瘤发生并发症的机会并不高。初始化疗是安全的，病人对化疗的总体反应率约为70%。大于90%的最初接受全身化疗的病人，始终无需急诊手术治疗原发肿瘤导致的并发症。但是，晚期CRLM术后并发症发生率和死亡率分别高达21%和16%，明显高于常规结直肠癌手术。此外，实验数据表明，原发肿瘤切除后，反过来有可能提高转移细胞的生长和增殖能力[24-25]。
一项纳入233例转移灶始终不可切除的CRC病人的前瞻性研究结果显示，在接受一线化疗后，只有16例（7%）病人因原发肿瘤梗阻或者穿孔需行急诊手术，10例（4%）病人因原发肿瘤相关的症状需要放置支架或放疗等非手术干预，而全组病人的中位生存期达18个月，因此，研究者认为这类病人最合适的治疗方式是化疗，而无需切除原发病灶[24]。McCahill等[26]针对不可切除CRLM病人是否应初始切除原发灶的问题，进行了一项前瞻性、多中心Ⅱ期临床对照试验。结果显示，未切除原发肿瘤的病人采取mFOLFOX6联合贝伐珠单抗治疗，其MST可达19.9个月，值得注意的是，在一线全身化疗起始的1至2周，病人的症状就会有所改善，这项研究结果有重要的临床参考意义。提示如果原发灶无明显严重的症状，似乎没有必要常规行原发灶姑息性切除。因为原发灶保持完整而未切除的病人，很少出现以上并发症。相反，切除原发肿瘤可能会延误病人全身化疗的起始时间。
一些随机对照试验表明，化疗可以延长生存率，增加无症状期，并减少无症状的晚期CRC病人的疾病进展，原发肿瘤切除造成的化疗延迟可能降低其疗效。但是，值得注意的是，对所选择的病人而言，切除原发肿瘤可能在事实上提高了化疗的反应率。这种受益已在肾癌及卵巢恶性肿瘤合并转移时，切除原发肿瘤的治疗中得到证实。未来的前瞻性研究中，需要评估这种治疗模式是否同样适用于CRC[6，12]。
4 原发肿瘤治疗策略不一致的原因分析
目前尚无充足证据支持对于始终无法切除的肝转移病人，化疗或切除无症状的原发肿瘤并联合化疗能够带来额外的生存获益，尚无针对该问题的RCT研究，即没有前瞻性、多中心、高质量的随机对照试验报告以提供Ⅰ级证据。目前文献所报道的相关研究均为回顾性、非随机对照或单臂研究。因此，化疗或原发肿瘤的姑息性切除对CRLM生存影响的研究结果不一致，切除后能否为后续全身化疗提供生存受益尚存在争议[6]。荟萃分析仅限于获得的回顾性数据，其本身并不能消除固有的、回顾性研究的局限性，因此，从生存数据很难得出强有力的结论。很多文献的时间跨度大，病人接受手术治疗的标准无法量化和统一。因此，很难评估姑息性切除原发肿瘤对延长患者生存、改善生活质量的真正价值[27]。
尽管多数研究结果提示姑息性切除原发肿瘤后在一定程度上带来了生存获益，但在病例的选择上存在较大偏倚，病人没有被随机分配到手术切除组或保守治疗组，而是根据医生各自的标准进行不同的治疗。而入组手术的病人，往往肿瘤负荷较低，一般情况较好和年龄较轻。由于这些选择的差异，接受手术的病人可能有一个更好的预后，他们的生存优势是否与手术有直接的关系，值得商榷。
不可切除的CLM的定义通常是基于两个主要标准：①技术因素，包括无法获得所有病灶完全切除，保留至少20%～25%残余肝体积以保证足够的血流供给和回流及胆汁的排泌；②生物学因素，主要取决于CRLM特征（数量、直径和位置），目前尚无公认的不可切除的标准。因此，在临床实践中不可切除的CRLM是由多学科团队（multidisciplinary team，MDT）对每一个病人评估后决定的，不同的研究之间存在差别，势必造成结果的差异[7]。
5 有症状的原发肿瘤的外科治疗
CRLM原发肿瘤最常见的并发症包括梗阻、出血，穿孔、腹膜炎及瘘管形成等。据报道，肠梗阻的发生率在10%～29%之间。而化疗的病人更可能发生与原发肿瘤相关的并发症[3]，其发生原发肿瘤并发症的可能性增加7.3倍，而且绝大多数病人需要手术治疗。初次化疗病人的肠道并发症往往导致急诊手术，且旁路手术和造口率更高[6]。
不容忽视的是，同时性结直肠肝转移原发肿瘤发生并发症时，急诊手术并发症和死亡率均较高。多项研究提示急诊手术合并5%～8%的并发症发生率和20%～45%的围手术死亡率，而伤口感染是最常见的并发症[6]。Stelzner等[23]报告因原发肿瘤出现并发症而行急诊手术时，其围手术死亡率高达27.8%，而CRLM常规手术的死亡率仅为7.3%（P=0.002）。急诊手术的死亡率高和手术并发症多，将严重损害病人的生存[6]。
就CRLM原发灶初始切除的适应证，NCCN专家组及我國的指南推荐，对于不可切除的同时性肝转移病人，在原发灶存在出血、梗阻或穿孔的风险时，考虑姑息性手术切除原发肿瘤[28]。对于有梗阻症状病人，亦可采取如下治疗策略：造口手术或支架置入以解除梗阻，同时辅助化疗和放射疗法等。同样，若存在其他合并症如大出血、严重贫血、肠穿孔等，以及原发灶对预后有较大影响时，应行原发灶姑息性切除[29]。手术后继而全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），可联合应用分子靶向治疗。
6 结论
对于始终无法切除的结直肠癌肝转移的病人，当原发灶无症状或症状轻微时，是否切除原发灶目前仍有争议。在目前缺乏随机临床试验的情况下，很难得出其最佳治疗策略。对选择的病人，姑息性切除无症状的原发肿瘤可能带来生存受益。没有证据表明手术切除引起的化疗延迟会降低生存率。原发肿瘤切除后可以减少因并发症而需要的急诊手术。在临床实践中，进展期疾病的治疗均需要一个多学科团队的个体化治疗方案。当原发灶存在出血、梗阻或穿孔等风险时，应考虑姑息性手术切除原发灶。而对于身体状况差，无法耐受手术、化疗的病人，应考虑以对症姑息治疗为主。 參考文献
[1] Lee YC， Lee YL， Chuang JP， et al. Differences in survival between colon and rectal cancer from SEER data[J/OL]. PLoS One， 2013， 8（11）： e78709. doi： 10.1371/journal. pone.0078709.
[2] Zarour LR， Anand S， Billingsley KG， et al. Colorectal cancer liver metastasis： evolving paradigms and future directions[J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol， 2017， 3（2）： 163-173.
[3] Anwar S， Peter MB， Dent J， et al. Palliative excisional surgery for primary colorectal cancer in patients with incurable metastatic disease. Is there a survival benefit？ A systematic review[J]. Colorectal Dis， 2012， 14（8）： 920-930.
[4] Norén A， Eriksson HG， Olsso LI， et al. Selection for surgery and survival of synchronous colorectal liver metastases； a nationwide study[J]. EJC， 2016， 53（1）： 105-114.
[5] Adam R， Delvart V， Pascal G， et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy： a model to predict long-term survival[J]. Ann Surg， 2004， 240（4）： 644-657.
[6] Stillwell AP， Buettner PG， Ho YH. Meta-analysis of survival of patients with stage IV colorectal cancer managed with surgical resection versus chemotherapy alone[J]. World J Surg， 2010， 34（4）： 797-807.
[7] Passot G， Soubrane O， Giuliante F， et al. Recent advances in chemotherapy and surgery for colorectal liver metastases[J]. Liver Cancer， 2016， 6（1）： 72-79.
[8] Bird T， Michael M， Bressel M， et al. FOLFOX and intensified split-course chemoradiation as initial treatment for rectal cancer with synchronous metastases[J]. Acta Oncol， 2017， 56（5）： 646-652.
[9] Okuno M， Hatano E， Nishino H， et al. Does response rate of chemotherapy with molecular target agents correlate with the conversion rate and survival in patients with unresectable colorectal liver metastases？ A systematic review[J]. Eur J Surg Oncol， 2017， 43（6）： 1003-1012.
[10] Beppu T， Miyamoto Y， Sakamoto Y， et al. Chemotherapy and targeted therapy for patients with initially unresectable colorectal liver metastases， focusing on conversion hepatectomy and long-term survival[J]. Ann Surg Oncol， 2014， 21（suppl 3）： S3405-S3413.
[11] Nosher JL， Ahmed I， Patel AN， et al. Non-operative therapies for colorectal liver metastases[J]. J Gastrointest Oncol， 2015， 6（2）： 224-240.
[12] Vera R， Alonso V， Gállego J， et al. Current controversies in the management of metastatic colorectal cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2015， 76（4）： 659-677.
[13] Cook AD， Single R， McCahill LE. Surgical resection of primary tumors in patients who present with stage IV colorectal cancer： an analysis of surveillance， epidemiology， and end results data， 1988 to 2000[J]. Ann Surg Oncol， 2005， 12（8）： 637-645. [14] Gruenberger T， Beets G， Van Laethem JL. Treatment sequence of synchronously （liver） metastasized colon cancer[J]. Dig Liver Dis， 2016， 48（10）： 1119-1123.
[15] Konyalian VR， Rosing DK， Haukoos JS， et al. The role of primary tumour resection in patients with stage IV colorectal cancer[J]. Colorectal Dis， 2007， 9（5）： 430-437.
[16] Venderbosch S， de Wilt JH， Teerenstra S， et al. Prognostic value of resection of primary tumor in patients with stage IV colorectal cancer： retrospective analysis of two randomized studies and a review of the literature[J]. Ann Surg Oncol， 2011， 18（12）： 3252-3260.
[17] Lin BS， Ziogas A， Seery TE， et a1. Role of surgical resection among chemo therapy treated patients with colorectal cancer stage IV disease： A survival analysis[J]. J Clin Oncol， 2011， 29（15）： 2696.
[18] Aslam MI， Kelkar A， Sharpe D， et al. Ten years experience of managing the primary tumours in patients with stage IV colorectal cancers[J]. Int J Surg， 2010， 8（4）： 305-313.
[19] Vibert E， Bretagnol F， Alves A， et al. Multivariate analysis of predictive factors for early postoperative death after colorectal surgery in patients with colorectal cancer and synchronous unresectable liver metastases[J]. Dis Colon Rectum， 2007， 50（11）： 1776-1782.
[20] Yun HR， Lee WY， Lee WS， et al. The prognostic factors of stage IV colorectal cancer and assessment of proper treatment according to the patient’s status[J]. Int J Colorectal Dis， 2007， 22（11）： 1301-1310.
[21] Rosen SA， Buell JF， Yoshida A， et al. Initial presentation with stage IV colorectal cancer： how aggressive should we be？ [J]. Arch Surg， 2000， 135（5）： 530-534.
[22] Yamamura T， Tsukikawa S， Akaishi O， et al. Multivariate analysis of the prognostic factors of patients with unresectable synchronous liver metastases from colorectal cancer[J]. Dis Colon Rectum， 1997， 40（12）： 1425-1429.
[23] Stelzner S， Hellmich G， Koch R， et al. Factors predicting survival in stage IV colorectal carcinoma patients after palliative treatment： a multivariate analysis[J]. J Surg Oncol， 2005， 89（4）： 211-217.
[24] Poultsides GA， Servais EL， Saltz LB， et al. Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage IV colorectal cancer receiving combination chemotherapy without surgery as initial treatment[J]. J Clin Oncol， 2009， 27（20）： 3379-3384.
[25] Kassahun WT. Unresolved issues and controversies surrounding the management of colorectal cancer liver metastasis[J/OL]. World J Surg Oncol， 2015， 13： 61. doi： 10.1186/s12957-014-0420-6.
[26] McCahill LE， Yothers G， Sharif S， et al. Primary mFOLFOX6 plus bevacizumab without resection of the primary tumor for patients presenting with surgically unresectable metastatic colon cancer and an intact asymptomatic colon cancer： definitive analysis of NSABP trial C-10[J]. J Clin Oncol， 2012， 30（26）： 3223-3228.
[27] Damjanov N， Weiss J， Haller DG. Resection of the primary colorectal cancer is not necessary in nonobstructed patients with metastatic disease[J]. Oncologist， 2009， 14（10）： 963-969.
[28] SNational Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology （NCCN guidelines）. Colon cancer version 2[EB/OL]. （2016-10-09）. https：//www.nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.
[29] 結直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2016）[J]. 中华胃肠外科杂志， 2016， 19（7）： 721-730.
关键词 结直肠癌肝转移 姑息性 外科 化疗
中图分类号：R735.3； R730.56 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）19-0041-05
Palliative excisional surgery for primary colorectal cancer in patients with unresectional live metastases
WU Gang*， CAI Duan
（Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Twenty percent of patients with colorectal cancer have stage IV disease at their diagnosis， in which 75%-90% have unresectable metastases. CRLM is the difficulty of CRC treatment， and the most important cause for death. For patients with unresectable liver metastases who fail to undergo conversion therapy， primary tumors should be surgically removed when primary complications such as bleeding， obstruction or perforation occur. However， the treatment strategies for asymptomatic or mild primary tumors remain to be controversial. According to the traditional concept of treatment， palliative resection of the primary tumor in selected asymptomatic or minimally symptomatic patients with stage IV colorectal cancer should be performed and then undergo systemic chemotherapy， which is associated with longer survival and can reduce the likelihood of complications from the primary tumor and avoid the need for emergency procedures. Some studies reported that the combination chemotherapy and targeted drug could control the primary tumor without palliative surgery， unless there were complications associated with primary tumor. There is no grade I evidence available for the RCT study on this subject， which supports an additional survival benefit for asymptomatic CRLM primary tumors that are always unresectable.
KEY WORDS colorectal cancer liver metastases； palliative； surgery； chemotherapy
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年CRC的新发病例约120万，死亡病例超过60万[1]。在我国CRC的发病率呈逐渐上升趋势，其每年的递增速度快于全球平均值。肝脏是CRC最常见的转移部位，超过50%的CRC病人在其病程中发生肝转移[2]。结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis，CRLM）是CRC治疗的难点，也是其最主要的死亡原因。约20%的CRC病人初诊时即为Ⅳ期疾病，其中75%～90%合并不可切除的肝转移，并且需要姑息性治疗[3]。2007年—2011年瑞典的一项CRLM研究显示，27 990例CRC中，4 243例为同时性CRLM（15.2%），其中1 094例（25.8%）同时合并发肺转移，在3 149例肝转移病人中，556例（17.8%）接受了肝切除[4]。初始治疗时超过80%的同时性CRLM无法手术根治，虽然通过转化治疗可以使部分初始无法切除的肝转移最终接受了肝切除[5]，但是，大多数的同时性CRLM始终无法手术根治。对于这些病人，梗阻、出血和穿孔是其原发肿瘤最常见的并发症。这些并发症往往危及生命，并且明显影响病人的生活质量[6]。 对于始终无法切除的CRLM，当原发肿瘤无症状或症状轻微时，传统观念认为，对选择的病人行姑息性手术切除原发肿瘤，然后进行全身化疗，可以使病人生存受益，并能预防和缓解原发肿瘤引起的致命性并发症[7]。而另一些研究认为，当原发肿瘤分化较好，对化疗的初始反应良好时，原发肿瘤的并发症风险较低，而原发肿瘤的切除可能存在不必要的手术并发症和死亡率，这些病人的姑息性手术应保留至发生并发症时。另有证据表明，新的联合化疗和靶向治疗方案可以减小肝转移灶以及原发肿瘤的大小，从而潜在地降低了肠梗阻等并发症的可能性，并可延长病人生存期[8-9]。我们对始终无法切除的CRLM姑息性治疗策略进行讨论，并分析目前对治疗方法存在争议的主要原因。
1 无症状的CRLM原发肿瘤的外科姑息性切除
虽然通过转化治疗可以使部分初始无法切除的肝转移最终接受肝切除，但是，因为转化率较低，大部分CRLM病人面临着肝转移肿瘤始终无法切除的难题，如何进一步姑息治疗，以期延长病人生存和改善生活质量成为临床面临的巨大挑战[10]。传统觀念认为，对有选择的无法切除的CRLM病人，切除原发性肿瘤，然后进行全身化疗，可以延长病人生存期。支持这种方法的依据主要包括：①姑息性切除原发肿瘤后，使肿瘤负担减小，可以更好地增加对术后化疗的反应，并可能对生存带来收益[11]；②原发肿瘤的增长可以导致肠梗阻、穿孔和出血等严重并发症，而姑息性切除原发肿瘤可以在避免这些并发症的同时，明显减少发生并发症而需急诊手术的必要性，而且急诊手术的并发症和手术死亡率均较高[6]。因此，切除原发肿瘤有望达到最佳的姑息治疗效果，并可以提高病人的生活质量[12]；③原发肿瘤的切除降低了发生额外转移性疾病的机会，并可能使病人的生存受益；④切除无症状原发肿瘤还可以在一定程度上预防或延缓致残性疾患，如体重减轻、疼痛、肿瘤梗阻导致的营养消耗和出血性贫血等[13]；⑤姑息性手术也提供了潜在的好处，探查腹腔可以明确是否同时合并腹膜转移等其他转移，从而使临床分期更加准确[14]。
一项包含1 062例病人的荟萃分析显示，对于原发肿瘤无症状或存在轻微症状的肝转移始终无法切除的CRC病人，相比未接受手术者，切除原发性肿瘤大约有6个月的生存优势（P<0.001）[6]。初始治疗接受全身化疗的病人，化疗期间原发肿瘤常见的并发症是肠梗阻（5.6%～29%）和出血（3%～5%），而化疗的病人往往有更多的与原发肿瘤相关的并发症，比姑息切除原发肿瘤的病人高7.3倍（P=0.008），这些病人往往因并发症而急诊手术并终止化疗[6]。在Konyalian等[15]的回顾性队列研究中，比较了62例原发肿瘤切除和47例非手术切除病例的治疗结果。后者的主要方法包括预防性造口、旁路、肠腔内支架置入和肠腔狭窄处激光开通术等。两组术后均使用辅助放化疗。与以往的研究不同，两组都包含有症状的和无症状的病人。调整多变量后，切除组有明显的生存获益（375 d vs 138 d，P<0.000 1）。
在CAIRO研究中，258例接受原发肿瘤切除，141例选择化疗。切除组和化疗组的总体生存（overall survival，OS）和无进展生存期（progression free survival，PFS）分别是l6.7个月和11.4个月以及6.7个月和5.9个月，结果的差异具有显著性（P<0.05）。CAIRO2研究中，原发肿瘤切除组和化疗组的病人分别是289例和159例，两组的OS和PFS分别为20.7个月和13.4个月以及10.5个月和7.8个月，差异具有统计学意义（P<0.05）。多因素分析显示，原发肿瘤切除是影响OS的一个非常重要的预后因素[16]。
Lin等[17]在2011年的ASCO年会上报告了1989年—2008年间美国加州癌症注册中心登记的12 239例Ⅳ期结直肠癌患者，其中9 373例（76.6%）接受了原发肿瘤切除，2 866例（23.4%）未切除原发肿瘤，两组病人的中位生存时间（median survival time，MST）分别是18个月和9个月（P<0.01），两组的中位总体生存时间分别是17个月和8个月（P<0.01），原发肿瘤切除组均明显高于未手术组病人。
2 影响姑息性切除原发肿瘤病人预后的相关因素
针对适宜接受原发肿瘤切除的病人，重要的是确定影响手术预后的因素。切除原发肿瘤可获得更准确的临床分期，因为对腹腔的探查常常可以鉴别和发现肝外转移灶。2010年Aslam等[18]报道了一组920例Ⅳ期CRC病人的10年随访研究，结果显示原发灶切除组病人的中位总体生存期14.5个月，明显高于原发灶未切除病人的5.83个月（P<0.01）。多因素分析显示，对于选择的病人原发肿瘤接受手术切除是影响其总体生存的独立预测因子，而年龄、原发灶局部侵犯、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级以及肝脏受累的程度对预后均有影响。Vibert等[19]报告了80例不可切除的肝转移病人行姑息性原发肿瘤切除术，对预后进行了多因素分析，结果提示75岁以上和肝功能损害（血清肝酶升高）的病人与术后3个月死亡率较高有关，因此，对于这类病人，他们认为如果合适的话可以考虑化疗，而不是姑息性手术。
Yun等[20]回顾性分析了503例姑息性切除的病人，发现生存预测因子包括血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平、肿瘤分化程度、原发肿瘤的切除和化疗的使用。Rosen等[21]回顾性分析了125例进行剖腹探查的Ⅳ期患者。他们发现，年龄超过65岁，原发肿瘤局部扩散，弥漫性两叶肝转移的病人生存时间下降。这些因素的存在也与并发症发生率和死亡率增加有关，潜在地阻碍了与手术相关的任何受益。Yamamura等[22]回顾性分析73例不能手术切除的同时性肝转移，他们认为肝转移程度和淋巴结数目是决定病人生存最重要的因素。Stelzner等[23]研究了影响Ⅳ期病人行原发肿瘤切除术后预后的相关因素，病人的一般情况、ASA分级、CEA水平、转移瘤负荷、原发肿瘤的分化程度和化疗都是生存的独立预测因子。大多数研究表明，超过50%～75%的肝肿瘤负荷是一个非常不利的预后的因素，而腹膜及大网膜转移的也与预后密切相关[3]。 3 化疗和靶向治疗
大量研究认为随着联合化疗和靶向治疗的进步，对有选择的肝转移始终无法切除的病人，原发肿瘤无需手术切除原发肿瘤，直至出现梗阻、穿孔及出血等并发症。另一方面，一些研究的结果表明，对于肝转移始终无法切除的病人，在化疗期间原发肿瘤发生并发症的机会并不高。初始化疗是安全的，病人对化疗的总体反应率约为70%。大于90%的最初接受全身化疗的病人，始终无需急诊手术治疗原发肿瘤导致的并发症。但是，晚期CRLM术后并发症发生率和死亡率分别高达21%和16%，明显高于常规结直肠癌手术。此外，实验数据表明，原发肿瘤切除后，反过来有可能提高转移细胞的生长和增殖能力[24-25]。
一项纳入233例转移灶始终不可切除的CRC病人的前瞻性研究结果显示，在接受一线化疗后，只有16例（7%）病人因原发肿瘤梗阻或者穿孔需行急诊手术，10例（4%）病人因原发肿瘤相关的症状需要放置支架或放疗等非手术干预，而全组病人的中位生存期达18个月，因此，研究者认为这类病人最合适的治疗方式是化疗，而无需切除原发病灶[24]。McCahill等[26]针对不可切除CRLM病人是否应初始切除原发灶的问题，进行了一项前瞻性、多中心Ⅱ期临床对照试验。结果显示，未切除原发肿瘤的病人采取mFOLFOX6联合贝伐珠单抗治疗，其MST可达19.9个月，值得注意的是，在一线全身化疗起始的1至2周，病人的症状就会有所改善，这项研究结果有重要的临床参考意义。提示如果原发灶无明显严重的症状，似乎没有必要常规行原发灶姑息性切除。因为原发灶保持完整而未切除的病人，很少出现以上并发症。相反，切除原发肿瘤可能会延误病人全身化疗的起始时间。
一些随机对照试验表明，化疗可以延长生存率，增加无症状期，并减少无症状的晚期CRC病人的疾病进展，原发肿瘤切除造成的化疗延迟可能降低其疗效。但是，值得注意的是，对所选择的病人而言，切除原发肿瘤可能在事实上提高了化疗的反应率。这种受益已在肾癌及卵巢恶性肿瘤合并转移时，切除原发肿瘤的治疗中得到证实。未来的前瞻性研究中，需要评估这种治疗模式是否同样适用于CRC[6，12]。
4 原发肿瘤治疗策略不一致的原因分析
目前尚无充足证据支持对于始终无法切除的肝转移病人，化疗或切除无症状的原发肿瘤并联合化疗能够带来额外的生存获益，尚无针对该问题的RCT研究，即没有前瞻性、多中心、高质量的随机对照试验报告以提供Ⅰ级证据。目前文献所报道的相关研究均为回顾性、非随机对照或单臂研究。因此，化疗或原发肿瘤的姑息性切除对CRLM生存影响的研究结果不一致，切除后能否为后续全身化疗提供生存受益尚存在争议[6]。荟萃分析仅限于获得的回顾性数据，其本身并不能消除固有的、回顾性研究的局限性，因此，从生存数据很难得出强有力的结论。很多文献的时间跨度大，病人接受手术治疗的标准无法量化和统一。因此，很难评估姑息性切除原发肿瘤对延长患者生存、改善生活质量的真正价值[27]。
尽管多数研究结果提示姑息性切除原发肿瘤后在一定程度上带来了生存获益，但在病例的选择上存在较大偏倚，病人没有被随机分配到手术切除组或保守治疗组，而是根据医生各自的标准进行不同的治疗。而入组手术的病人，往往肿瘤负荷较低，一般情况较好和年龄较轻。由于这些选择的差异，接受手术的病人可能有一个更好的预后，他们的生存优势是否与手术有直接的关系，值得商榷。
不可切除的CLM的定义通常是基于两个主要标准：①技术因素，包括无法获得所有病灶完全切除，保留至少20%～25%残余肝体积以保证足够的血流供给和回流及胆汁的排泌；②生物学因素，主要取决于CRLM特征（数量、直径和位置），目前尚无公认的不可切除的标准。因此，在临床实践中不可切除的CRLM是由多学科团队（multidisciplinary team，MDT）对每一个病人评估后决定的，不同的研究之间存在差别，势必造成结果的差异[7]。
5 有症状的原发肿瘤的外科治疗
CRLM原发肿瘤最常见的并发症包括梗阻、出血，穿孔、腹膜炎及瘘管形成等。据报道，肠梗阻的发生率在10%～29%之间。而化疗的病人更可能发生与原发肿瘤相关的并发症[3]，其发生原发肿瘤并发症的可能性增加7.3倍，而且绝大多数病人需要手术治疗。初次化疗病人的肠道并发症往往导致急诊手术，且旁路手术和造口率更高[6]。
不容忽视的是，同时性结直肠肝转移原发肿瘤发生并发症时，急诊手术并发症和死亡率均较高。多项研究提示急诊手术合并5%～8%的并发症发生率和20%～45%的围手术死亡率，而伤口感染是最常见的并发症[6]。Stelzner等[23]报告因原发肿瘤出现并发症而行急诊手术时，其围手术死亡率高达27.8%，而CRLM常规手术的死亡率仅为7.3%（P=0.002）。急诊手术的死亡率高和手术并发症多，将严重损害病人的生存[6]。
就CRLM原发灶初始切除的适应证，NCCN专家组及我國的指南推荐，对于不可切除的同时性肝转移病人，在原发灶存在出血、梗阻或穿孔的风险时，考虑姑息性手术切除原发肿瘤[28]。对于有梗阻症状病人，亦可采取如下治疗策略：造口手术或支架置入以解除梗阻，同时辅助化疗和放射疗法等。同样，若存在其他合并症如大出血、严重贫血、肠穿孔等，以及原发灶对预后有较大影响时，应行原发灶姑息性切除[29]。手术后继而全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），可联合应用分子靶向治疗。
6 结论
对于始终无法切除的结直肠癌肝转移的病人，当原发灶无症状或症状轻微时，是否切除原发灶目前仍有争议。在目前缺乏随机临床试验的情况下，很难得出其最佳治疗策略。对选择的病人，姑息性切除无症状的原发肿瘤可能带来生存受益。没有证据表明手术切除引起的化疗延迟会降低生存率。原发肿瘤切除后可以减少因并发症而需要的急诊手术。在临床实践中，进展期疾病的治疗均需要一个多学科团队的个体化治疗方案。当原发灶存在出血、梗阻或穿孔等风险时，应考虑姑息性手术切除原发灶。而对于身体状况差，无法耐受手术、化疗的病人，应考虑以对症姑息治疗为主。 參考文献
[1] Lee YC， Lee YL， Chuang JP， et al. Differences in survival between colon and rectal cancer from SEER data[J/OL]. PLoS One， 2013， 8（11）： e78709. doi： 10.1371/journal. pone.0078709.
[2] Zarour LR， Anand S， Billingsley KG， et al. Colorectal cancer liver metastasis： evolving paradigms and future directions[J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol， 2017， 3（2）： 163-173.
[3] Anwar S， Peter MB， Dent J， et al. Palliative excisional surgery for primary colorectal cancer in patients with incurable metastatic disease. Is there a survival benefit？ A systematic review[J]. Colorectal Dis， 2012， 14（8）： 920-930.
[4] Norén A， Eriksson HG， Olsso LI， et al. Selection for surgery and survival of synchronous colorectal liver metastases； a nationwide study[J]. EJC， 2016， 53（1）： 105-114.
[5] Adam R， Delvart V， Pascal G， et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy： a model to predict long-term survival[J]. Ann Surg， 2004， 240（4）： 644-657.
[6] Stillwell AP， Buettner PG， Ho YH. Meta-analysis of survival of patients with stage IV colorectal cancer managed with surgical resection versus chemotherapy alone[J]. World J Surg， 2010， 34（4）： 797-807.
[7] Passot G， Soubrane O， Giuliante F， et al. Recent advances in chemotherapy and surgery for colorectal liver metastases[J]. Liver Cancer， 2016， 6（1）： 72-79.
[8] Bird T， Michael M， Bressel M， et al. FOLFOX and intensified split-course chemoradiation as initial treatment for rectal cancer with synchronous metastases[J]. Acta Oncol， 2017， 56（5）： 646-652.
[9] Okuno M， Hatano E， Nishino H， et al. Does response rate of chemotherapy with molecular target agents correlate with the conversion rate and survival in patients with unresectable colorectal liver metastases？ A systematic review[J]. Eur J Surg Oncol， 2017， 43（6）： 1003-1012.
[10] Beppu T， Miyamoto Y， Sakamoto Y， et al. Chemotherapy and targeted therapy for patients with initially unresectable colorectal liver metastases， focusing on conversion hepatectomy and long-term survival[J]. Ann Surg Oncol， 2014， 21（suppl 3）： S3405-S3413.
[11] Nosher JL， Ahmed I， Patel AN， et al. Non-operative therapies for colorectal liver metastases[J]. J Gastrointest Oncol， 2015， 6（2）： 224-240.
[12] Vera R， Alonso V， Gállego J， et al. Current controversies in the management of metastatic colorectal cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2015， 76（4）： 659-677.
[13] Cook AD， Single R， McCahill LE. Surgical resection of primary tumors in patients who present with stage IV colorectal cancer： an analysis of surveillance， epidemiology， and end results data， 1988 to 2000[J]. Ann Surg Oncol， 2005， 12（8）： 637-645. [14] Gruenberger T， Beets G， Van Laethem JL. Treatment sequence of synchronously （liver） metastasized colon cancer[J]. Dig Liver Dis， 2016， 48（10）： 1119-1123.
[15] Konyalian VR， Rosing DK， Haukoos JS， et al. The role of primary tumour resection in patients with stage IV colorectal cancer[J]. Colorectal Dis， 2007， 9（5）： 430-437.
[16] Venderbosch S， de Wilt JH， Teerenstra S， et al. Prognostic value of resection of primary tumor in patients with stage IV colorectal cancer： retrospective analysis of two randomized studies and a review of the literature[J]. Ann Surg Oncol， 2011， 18（12）： 3252-3260.
[17] Lin BS， Ziogas A， Seery TE， et a1. Role of surgical resection among chemo therapy treated patients with colorectal cancer stage IV disease： A survival analysis[J]. J Clin Oncol， 2011， 29（15）： 2696.
[18] Aslam MI， Kelkar A， Sharpe D， et al. Ten years experience of managing the primary tumours in patients with stage IV colorectal cancers[J]. Int J Surg， 2010， 8（4）： 305-313.
[19] Vibert E， Bretagnol F， Alves A， et al. Multivariate analysis of predictive factors for early postoperative death after colorectal surgery in patients with colorectal cancer and synchronous unresectable liver metastases[J]. Dis Colon Rectum， 2007， 50（11）： 1776-1782.
[20] Yun HR， Lee WY， Lee WS， et al. The prognostic factors of stage IV colorectal cancer and assessment of proper treatment according to the patient’s status[J]. Int J Colorectal Dis， 2007， 22（11）： 1301-1310.
[21] Rosen SA， Buell JF， Yoshida A， et al. Initial presentation with stage IV colorectal cancer： how aggressive should we be？ [J]. Arch Surg， 2000， 135（5）： 530-534.
[22] Yamamura T， Tsukikawa S， Akaishi O， et al. Multivariate analysis of the prognostic factors of patients with unresectable synchronous liver metastases from colorectal cancer[J]. Dis Colon Rectum， 1997， 40（12）： 1425-1429.
[23] Stelzner S， Hellmich G， Koch R， et al. Factors predicting survival in stage IV colorectal carcinoma patients after palliative treatment： a multivariate analysis[J]. J Surg Oncol， 2005， 89（4）： 211-217.
[24] Poultsides GA， Servais EL， Saltz LB， et al. Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage IV colorectal cancer receiving combination chemotherapy without surgery as initial treatment[J]. J Clin Oncol， 2009， 27（20）： 3379-3384.
[25] Kassahun WT. Unresolved issues and controversies surrounding the management of colorectal cancer liver metastasis[J/OL]. World J Surg Oncol， 2015， 13： 61. doi： 10.1186/s12957-014-0420-6.
[26] McCahill LE， Yothers G， Sharif S， et al. Primary mFOLFOX6 plus bevacizumab without resection of the primary tumor for patients presenting with surgically unresectable metastatic colon cancer and an intact asymptomatic colon cancer： definitive analysis of NSABP trial C-10[J]. J Clin Oncol， 2012， 30（26）： 3223-3228.
[27] Damjanov N， Weiss J， Haller DG. Resection of the primary colorectal cancer is not necessary in nonobstructed patients with metastatic disease[J]. Oncologist， 2009， 14（10）： 963-969.
[28] SNational Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology （NCCN guidelines）. Colon cancer version 2[EB/OL]. （2016-10-09）. https：//www.nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.
[29] 結直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2016）[J]. 中华胃肠外科杂志， 2016， 19（7）： 721-730.