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【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2013）11-0460-02
【摘要】 血管生成素及其受体是近年来新发现的血管生成因子，参与各种生理性及病理性血管生成。长期腹膜透析会引起腹膜血管生成，对腹膜功能有重大的影响。
【关键词】 血管生成素；血管新生；腹膜透析
血管生成素（Angiopoietin，Angpt）是1985年由哈佛医学院Fett等首次基于促血管生长能力从人结肠癌细胞系HT-29细胞培养上清中分离纯化得到的一种血管生长因子[1]。主要是在胚胎、成人血管组织及成人血管生长变化活跃的器官中表达，同时也在肿瘤、创伤、炎症等多种病理状态下表达。Angpt家族主要有4个成员，分别是Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4，其中Ang-1、Ang-2 与血管生成关系最为密切。
1、 血管生成素及其受体的结构特点
1.1 血管生成素1（Ang-1）： Ang-l基因定位于染色体8q22.3-23，分子量约为70kD，由498个氨基酸组成的同源六聚体构成。其氨基端螺旋-螺旋结构域呈四面体结构，由约180个氨基酸组成；羟基末端纤维蛋白原样结构域大约由200个氨基酸组成。Ang-1主要表达在胚胎期的间质细胞以及成人肌肉、前列腺、卵巢、子宫等富含血管的组织中，其表达受表皮生长因子（epidemic growth factor，EGF）、转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）等的调控[2]。
1.2 血管生成素2（Ang-2）： Ang-2基因定位于染色体8p23，长约496氨基端，约60%与Ang-1相同，分子结构也与Ang-1类似。主要区别在于螺旋-螺旋结构域与纤维蛋白原样结构域的交界处少了一个半胱氨酸。Ang-2主要表达于卵巢、子宫、胎盘等血管生成活跃的器官中[3]，血管内皮细胞上Ang-2可以通过抑制Ang-1活化程度，形成内分泌调节环路，来维持血管生长、退化的动态平衡，其表达受多种因子如VEGF、EGF、碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等调节，缺氧可促进Ang-2表达，而Ang-1、TGF-β则下调其表达水平。
1.3 Tie受体：血管生成素受体Tie属于酪氨酸激酶家族成员，可分为Tie-l和Tie-2两个亚型。Tie-1首先在人慢性骨髓细胞白血病K562细胞株中分离出，主要与毛细血管的液体交换和血管对血流动力学作用的应答有关，目前尚未发现和Tie-1结合的配体[4]， Tie-2是Ang的受体，主要表达在胚胎时期血管内皮细胞及成年动物的肺血管及卵泡、创口肉芽组织等血管生成活跃的血管内皮细胞，，参与调节内皮细胞募集周围基质细胞的能力以及维持血管完整性。
2、 血管生成素在血管生成中的作用
2.1 Ang-1在血管新生中的作用： Ang-l主要由血管旁支持细胞包括周细胞、血管平滑肌细胞和肿瘤细胞等合成，通过旁分泌作用，与附近在内皮细胞膜上的Tie-2受体特异性结合，引起其受体磷酸化，维系内皮细胞的存活及促进细胞间的稳定[5]。主要作用有①抗血管内皮细胞凋亡②内皮细胞趋化作用③降低血管的通透性④调控血管成熟，维持血管稳定[6]。
2.2 Ang-2在血管新生中的作用： Ang-2是Ang-1的天然的内源性拮抗剂。Ang-2的表达仅限于有活动性血管重塑的组织，主要在血管内皮细胞合成[7]，它與Tie-2受体结合后抑制其信号转导，使得内皮细胞不能招募四周支持细胞，使血管处于一种不稳定状态。Ang-2可以通过以下方式影响血管结构和功能：①拮抗Ang-1的作用，破坏血管的稳定性②增加内皮细胞对VEGF的敏感性③促进细胞迁移能力④刺激内皮细胞生芽，形成索状血管结构⑤促进细胞通透性增加[7，8]。Ang-2对血管生成的影响与局部的微环境有关，当VEGF等促血管生成因子存在时，Ang-2竞争性抑制Ang-1引起的Tie-2受体磷酸化，促进新血管形成和血管重建[9]。
3、 血管生成素与腹透中的腹膜血管新生
尿毒症状态和非生物相容性腹透液被认为是导致腹膜结构和功能改变的主要因素。长期腹膜透析（腹透）后腹膜发生血管新生和通透性增加，是患者退出腹透的主要原因之一。研究发现，抑制腹膜血管新生可以减少腹膜粘连，减慢腹膜纤维化进程[6，10]。所以腹膜血管新生是腹透时腹膜早期的、最重要的结构改变，需要早期干预和治疗。
近年来的研究表明，糖基化终末产物（advanced glycation end products， AGEs）作为一种新的尿毒症毒素，在尿毒症患者循环和组织中明显增加。尿毒症患者存在高氧化应激和肾脏对 AGEs清除率下降，导致血循环中 AGEs浓度增加[11]， AGEs可以通过 VEGF使腹膜血管增生和血管渗透性增加。动物实验表明，高糖腹透液同样可促进腹膜表达VEGF，腹膜的血管密度增加，血管发芽及血管的渗透性增加，这个作用可被中性单克隆抗VEGF抗体阻断[12]。动物实验中发现， AGEs增加伴随着 VEGF分泌增加，大鼠腹膜血管生成增多。而我们已知，Ang与VEGF具有协同作用，且与腹膜血管数密切相关。
目前我们对血管新生的精确本质及所涉及的分子机制尚未完全明了，值得进一步去探究，为临床防治长期腹膜透析时腹膜结构和功能改变探讨出一条新的途径，使得腹膜透析疗法能够更好的服务于患者。 參考文献
[1] Fett JW，Strydom DJ，Lobb RR，et al.Isolation and characterization of angiogenin，an angiogenic protein from human carcinoma cells [J]. Biochemistry，1985，24（20）：5480-5486.
[2] Davis S，Aldrich TH，Jones PH，et al. Isolation of angiogenin-1，a ligand for the tie2 receptor by secretion-trap expression cloning[J]. Cell，1996，87（7）：1161-1169.
[3] Krikun G，Schatz F，Finlay T，et al.Expression of angiopoietin-2 by human endometrial cells：regulation by hypoxia and inflammation [J].Biochem Biophys Res Commum， 2000，275（1）：159-163.
[4] 郑阳春，唐昱英，周总光.血管形成素一与微血管通透性[J]中国微循环杂志，2002，6（6）：37l-373.
[5] Kim KT，Choi HH，Steinmetz MO，et a1.Oligomerization and
multimerization are critical for angiopoietin-1 to bind and phos-
phorylate Tie2.J Biol Chem，2005，280（20）：20126—20131.
[6] Thurston G， Rudge JS， Ioffe E et al. Angiopoietin-1 protects the adult vasculature against plasma leakage. Nat Med 2000；6（4）：460-463.
[7] Maisonpierre PC， Suri C， Jones PF et al. Angiopoietin-2， a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis. Science 1997；277（5322）：55-60.
[8] Korff T， Kimmina S， Martiny-Baron G， et al. Blood vessel maturation in a 3-dimensional spheroidal coculture model： direct contact with smooth muscle cells regulates endothelial cell quiescence and abrogates VEGF responsiveness. Faseb J 2001；15（2）：447-457.
[9] Mezquita J， Mezquita B， Pau M， Mezquita C. Characterization of a novel form of angiopoietin-2 （Ang-2B） and expression of VEGF and angiopoietin-2 during chicken testicular development and regression. Biochem Biophys Res Commun 1999；260（2）：492-498.
[10] Chiang SC，Cheng CH，Moulton KS，et a1.TNP一470 inhibits intraabdominal adhesion formation.J Pediatr Surg，2000.35：189一196.
[11] Thornalley PJ，Advanced glycation end products in renal failure. J RenNutr，2006，16：178-184.
[12] De Vriese AS，Tilton RG，Stephan CC，et al. Vascular endothelial growth factor is essential for hyperglycemia-induced structural and
functional alterations of the peritoneal membrane.J Am Soc Nephrol
2001，12：1734- 1741.
【摘要】 血管生成素及其受体是近年来新发现的血管生成因子，参与各种生理性及病理性血管生成。长期腹膜透析会引起腹膜血管生成，对腹膜功能有重大的影响。
【关键词】 血管生成素；血管新生；腹膜透析
血管生成素（Angiopoietin，Angpt）是1985年由哈佛医学院Fett等首次基于促血管生长能力从人结肠癌细胞系HT-29细胞培养上清中分离纯化得到的一种血管生长因子[1]。主要是在胚胎、成人血管组织及成人血管生长变化活跃的器官中表达，同时也在肿瘤、创伤、炎症等多种病理状态下表达。Angpt家族主要有4个成员，分别是Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4，其中Ang-1、Ang-2 与血管生成关系最为密切。
1、 血管生成素及其受体的结构特点
1.1 血管生成素1（Ang-1）： Ang-l基因定位于染色体8q22.3-23，分子量约为70kD，由498个氨基酸组成的同源六聚体构成。其氨基端螺旋-螺旋结构域呈四面体结构，由约180个氨基酸组成；羟基末端纤维蛋白原样结构域大约由200个氨基酸组成。Ang-1主要表达在胚胎期的间质细胞以及成人肌肉、前列腺、卵巢、子宫等富含血管的组织中，其表达受表皮生长因子（epidemic growth factor，EGF）、转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）等的调控[2]。
1.2 血管生成素2（Ang-2）： Ang-2基因定位于染色体8p23，长约496氨基端，约60%与Ang-1相同，分子结构也与Ang-1类似。主要区别在于螺旋-螺旋结构域与纤维蛋白原样结构域的交界处少了一个半胱氨酸。Ang-2主要表达于卵巢、子宫、胎盘等血管生成活跃的器官中[3]，血管内皮细胞上Ang-2可以通过抑制Ang-1活化程度，形成内分泌调节环路，来维持血管生长、退化的动态平衡，其表达受多种因子如VEGF、EGF、碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等调节，缺氧可促进Ang-2表达，而Ang-1、TGF-β则下调其表达水平。
1.3 Tie受体：血管生成素受体Tie属于酪氨酸激酶家族成员，可分为Tie-l和Tie-2两个亚型。Tie-1首先在人慢性骨髓细胞白血病K562细胞株中分离出，主要与毛细血管的液体交换和血管对血流动力学作用的应答有关，目前尚未发现和Tie-1结合的配体[4]， Tie-2是Ang的受体，主要表达在胚胎时期血管内皮细胞及成年动物的肺血管及卵泡、创口肉芽组织等血管生成活跃的血管内皮细胞，，参与调节内皮细胞募集周围基质细胞的能力以及维持血管完整性。
2、 血管生成素在血管生成中的作用
2.1 Ang-1在血管新生中的作用： Ang-l主要由血管旁支持细胞包括周细胞、血管平滑肌细胞和肿瘤细胞等合成，通过旁分泌作用，与附近在内皮细胞膜上的Tie-2受体特异性结合，引起其受体磷酸化，维系内皮细胞的存活及促进细胞间的稳定[5]。主要作用有①抗血管内皮细胞凋亡②内皮细胞趋化作用③降低血管的通透性④调控血管成熟，维持血管稳定[6]。
2.2 Ang-2在血管新生中的作用： Ang-2是Ang-1的天然的内源性拮抗剂。Ang-2的表达仅限于有活动性血管重塑的组织，主要在血管内皮细胞合成[7]，它與Tie-2受体结合后抑制其信号转导，使得内皮细胞不能招募四周支持细胞，使血管处于一种不稳定状态。Ang-2可以通过以下方式影响血管结构和功能：①拮抗Ang-1的作用，破坏血管的稳定性②增加内皮细胞对VEGF的敏感性③促进细胞迁移能力④刺激内皮细胞生芽，形成索状血管结构⑤促进细胞通透性增加[7，8]。Ang-2对血管生成的影响与局部的微环境有关，当VEGF等促血管生成因子存在时，Ang-2竞争性抑制Ang-1引起的Tie-2受体磷酸化，促进新血管形成和血管重建[9]。
3、 血管生成素与腹透中的腹膜血管新生
尿毒症状态和非生物相容性腹透液被认为是导致腹膜结构和功能改变的主要因素。长期腹膜透析（腹透）后腹膜发生血管新生和通透性增加，是患者退出腹透的主要原因之一。研究发现，抑制腹膜血管新生可以减少腹膜粘连，减慢腹膜纤维化进程[6，10]。所以腹膜血管新生是腹透时腹膜早期的、最重要的结构改变，需要早期干预和治疗。
近年来的研究表明，糖基化终末产物（advanced glycation end products， AGEs）作为一种新的尿毒症毒素，在尿毒症患者循环和组织中明显增加。尿毒症患者存在高氧化应激和肾脏对 AGEs清除率下降，导致血循环中 AGEs浓度增加[11]， AGEs可以通过 VEGF使腹膜血管增生和血管渗透性增加。动物实验表明，高糖腹透液同样可促进腹膜表达VEGF，腹膜的血管密度增加，血管发芽及血管的渗透性增加，这个作用可被中性单克隆抗VEGF抗体阻断[12]。动物实验中发现， AGEs增加伴随着 VEGF分泌增加，大鼠腹膜血管生成增多。而我们已知，Ang与VEGF具有协同作用，且与腹膜血管数密切相关。
目前我们对血管新生的精确本质及所涉及的分子机制尚未完全明了，值得进一步去探究，为临床防治长期腹膜透析时腹膜结构和功能改变探讨出一条新的途径，使得腹膜透析疗法能够更好的服务于患者。 參考文献
[1] Fett JW，Strydom DJ，Lobb RR，et al.Isolation and characterization of angiogenin，an angiogenic protein from human carcinoma cells [J]. Biochemistry，1985，24（20）：5480-5486.
[2] Davis S，Aldrich TH，Jones PH，et al. Isolation of angiogenin-1，a ligand for the tie2 receptor by secretion-trap expression cloning[J]. Cell，1996，87（7）：1161-1169.
[3] Krikun G，Schatz F，Finlay T，et al.Expression of angiopoietin-2 by human endometrial cells：regulation by hypoxia and inflammation [J].Biochem Biophys Res Commum， 2000，275（1）：159-163.
[4] 郑阳春，唐昱英，周总光.血管形成素一与微血管通透性[J]中国微循环杂志，2002，6（6）：37l-373.
[5] Kim KT，Choi HH，Steinmetz MO，et a1.Oligomerization and
multimerization are critical for angiopoietin-1 to bind and phos-
phorylate Tie2.J Biol Chem，2005，280（20）：20126—20131.
[6] Thurston G， Rudge JS， Ioffe E et al. Angiopoietin-1 protects the adult vasculature against plasma leakage. Nat Med 2000；6（4）：460-463.
[7] Maisonpierre PC， Suri C， Jones PF et al. Angiopoietin-2， a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis. Science 1997；277（5322）：55-60.
[8] Korff T， Kimmina S， Martiny-Baron G， et al. Blood vessel maturation in a 3-dimensional spheroidal coculture model： direct contact with smooth muscle cells regulates endothelial cell quiescence and abrogates VEGF responsiveness. Faseb J 2001；15（2）：447-457.
[9] Mezquita J， Mezquita B， Pau M， Mezquita C. Characterization of a novel form of angiopoietin-2 （Ang-2B） and expression of VEGF and angiopoietin-2 during chicken testicular development and regression. Biochem Biophys Res Commun 1999；260（2）：492-498.
[10] Chiang SC，Cheng CH，Moulton KS，et a1.TNP一470 inhibits intraabdominal adhesion formation.J Pediatr Surg，2000.35：189一196.
[11] Thornalley PJ，Advanced glycation end products in renal failure. J RenNutr，2006，16：178-184.
[12] De Vriese AS，Tilton RG，Stephan CC，et al. Vascular endothelial growth factor is essential for hyperglycemia-induced structural and
functional alterations of the peritoneal membrane.J Am Soc Nephrol
2001，12：1734- 1741.