观察NVP-BEZ235单用及联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)对NCI-N87裸鼠移植瘤的影响。
方法制备人胃癌细胞株NCI-N87荷瘤鼠。分为对照组(每3 d灌胃生理盐水0.02 ml/g，每3 d腹腔注射生理盐水0.02 ml/g)、5-Fu组(每3 d灌胃生理盐水0.02 ml/g，每3 d腹腔注射5-Fu 0.025 mg/g)、NVP-BEZ235组(每3 d灌胃NVP-BEZ235 0.04 mg/g，每3 d腹腔注射生理盐水0.02 ml/g)、联合用药组(每3 d灌胃NVP-BEZ235 0.04 mg/g，每3 d腹腔注射5-Fu 0.025 mg/g)。记录肿瘤体积、重量。Western blot法检测凋亡相关蛋白、磷酸肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路相关蛋白、侵袭相关蛋白的改变。
结果构建裸鼠NCI-N87胃癌移植瘤模型，肿瘤相对体积比较：联合用药组(6.84±0.98)小于5-Fu组(8.47±1.44)，差异有统计学意义(t＝2.303，P＝0.044)。肿瘤重量(g)比较：联合用药组(0.83±0.16)小于5-Fu组(1.20±0.32)，差异有统计学意义(t＝2.524，P＝0.038)。Akt、磷酸化Akt(p-Akt)、mTOR相对表达量NVP-BEZ235组(0.56±0.05、0.23±0.04、0.50±0.03)显著低于对照组(0.96±0.11、0.68±0.03、0.64±0.12；t＝9.739、21.823、3.366，P＝0.000、0.000、0.006)，联合用药组(0.53±0.06、0.20±0.03、0.51±0.07)显著低于5-Fu组(0.93±0.10、0.51±0.05、0.67±0.04；t＝8.234、12.489、4.628，P＝0.000、0.000、0.002)，4组之间差异有统计学意义(F＝46.457、263.318、6.678，P＝0.000、0.000、0.002)。凋亡相关蛋白活化型半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)-3、促凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2相关X蛋白(bax)、抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2(bcl-2)相对表达量，NVP-BEZ235组(1.28±0.06、1.39±0.08、0.59±0.04)显著高于对照组(0.94±0.10、0.99±0.11、1.07±0.07；t＝8.660、8.077、17.456，P＝0.000、0.000、0.000)，联合用药组(1.57±0.09、1.70±0.10、0.37±0.07)显著高于5-Fu组(1.42±0.09、1.50±0.05、0.48±0.07；t＝2.737、4.472、2.861，P＝0.021、0.003、0.017)，4组之间差异有统计学意义(F＝71.181、81.393、199.848，P＝0.000、0.000、0.000)。基质金属蛋白酶(MMP)-9和血管内皮生长因子(VEGF)相对表达量，NVP-BEZ235组(0.44±0.04、0.30±0.05)显著低于对照组(0.59±0.06、0.41±0.03；t＝5.335、5.550，P＝0.000、0.001)，联合用药组(0.37±0.04、0.24±0.07)显著低于5-Fu组(0.58±0.12、0.36±0.04；t＝4.144、3.691，P＝0.006、0.005)，4组之间差异有统计学意义(F＝15.164、20.205，P＝0000、0.000)。
结论NVP-BEZ235下调PI3K/Akt/mTOR通路的活化水平，促进凋亡，抑制肿瘤的侵袭转移，与5-Fu具有协同作用。