揭密核糖体的精细结构,打开创造和挽救生命之门
　　
　　所有生命组织的细胞中都包含了DNA,DNA则决定了一个人、一株植物、一个细菌是什么样子以及有什么功能的信息。然而,DNA只是蓝图,要把它变成现实,还需要一座“桥梁”。
　　
　　斯德哥尔摩时间10月7日上午,瑞典皇家科学院揭晓了2009年度诺贝尔化学奖得主——来自英国医学研究委员会剑桥分子生物学实验室的美国科学家万卡特拉曼·拉马克里斯南(Venkatraman Ramakrishnan)、美国耶鲁大学和霍华休斯医学研究所的托马斯·施泰茨(Thomas Steitz),以及以色列魏茨曼科学研究所的阿达·尤纳斯(Ada Yonath),因为利用X射线晶体学方法,成功地揭示了扮演“桥梁”的核糖体的结构和功能,而成为本年度的幸运者。
　　
　　核糖体现身
　　
　　生命的遗传信息都被储存在DNA的基因序列中,这些基因序列蕴藏了几乎所有制造蛋白质的密码。DNA中的信息首先从基因中被转录为信使RNA,即mRNA,而后者随之被翻译为不同的氨基酸序列;而将mRNA上的密码序列变成氨基酸序列,并将氨基酸连接在一起形成蛋白质的,就是细胞质中的核糖体。
　　
　　1953年,科学家在用电子显微镜观察植物细胞时,首次发现胞质中存在一种颗粒物质,两年后又在动物细胞中也看到同样的颗粒。1958年,这些颗粒被命名为核糖核蛋白体,简称核糖体(Ribosome)。
　　
　　之后,科学家们发现,除哺乳动物成熟的红细胞,一切活细胞中均含有由蛋白质和rRNA核糖体。而其惟一功能,就是按照mRNA的指令将氨基酸合成蛋白质多肽链,是细胞内蛋白质合成的分子机器。但在之后的几十年中,科学家对于核糖体中具体的化学机制依然并不清楚。
　　
　　在这期间,利用X射线照射生物大分子晶体样品,通过衍射图像解析其结构的X射线晶体学方法已经出现。但是这一技术只适用于含有几千个原子的生物大分子,对核糖体这样含有几十万甚至上百万个原子大分子,却无能为力。
　　
　　直到上世纪70年代末80年代初,核糖体能否形成能够散射高分辨率射线的晶体,仍是一个未知数。
　　
　　这时,尤纳斯和同事发表了一篇里程碑式的论文,他们首先完成了50S的核糖体亚基晶体结构解析(核糖体的大小以沉降系数S表示,S数值越大,颗粒和分子量也就越大),并成为利用晶体学分析核糖体结构的开创者。
　　
　　但由于波长的限制,当时还只能大致确定核糖体的结构,无法从原子层次上分析。这种状况,一直持续到2000年才被彻底改变。
　　
　　在这一年中,核糖体的精细结构终于被揭示出来。首先,施泰茨和同事发表了关于嗜盐细菌的50S核糖体亚基在波长为2.4埃(1埃相当于一百亿分之一米)分辨率下的精细结构;而后拉马克里斯南和尤纳斯的研究小组也分别报告了嗜热细菌的30S核糖体亚基,在3埃和3.3埃分辨率下的精细结构。
　　
　　随着核糖体精细结构的一步步揭示,这座生命“装配工厂”的操作流程也愈加清晰地展示在世人面前。
　　
　　创造和挽救生命
　　
　　揭密核糖体的精细结构,带来的潜在回报十分巨大,尤其是在抗生素领域。
　　
　　“二战”后,抗生素开始被广泛应用于医疗领域,以治疗细菌感染,并引发了全球医学和药物学的革命。但随之而来的抗药性,逐渐开始抵消了这一武器的威力。
　　
　　目前,在美国每年就有9万人死于细菌感染,而在20年前,这一数字只有1.3万人,其中最大的原因,就是细菌对现有的抗生素产生了抗药性。
　　
　　为规避抗药性,近年来,人们开始基于蛋白质结构设计药物;其中一半抗生素新药的靶点,都瞄准了细菌的核糖体。
　　
　　化学奖评选委员会主席贡纳尔·冯·海伊内和评委莫恩斯·艾伦贝里解释说,没有核糖体存在,病菌就无法存活;通过抑制病菌的核糖体,就能使得细菌丧失自我复制的能力,从而达到治疗目的。
　　
　　而要实现这一途径的第一步,就是获得核糖体的精细结构。三名获奖者通过独立的研究工作,分别采用X射线蛋白质晶体学方法绘制出3D模型,来体现合成核糖体的成千上万个原子的位置;他们绘制的模型已被广泛应用于新抗生素的研制,以减少患者的病痛和拯救生命。
　　
　　为此,施泰茨还成立了一家名为Rib-X的医药公司,专门研究针对核糖体的抗生素药物,他们的一种药物目前已经完成二期临床试验。
　　
　　目前,对于核糖体的研究仍在如火如荼地进行,科学家在不断发现其新的结构特性的同时,更多人可以根据这些发现不断设计出更加有效的药物。■