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摘要：性激素具有促进性器官成熟、副性征发育及维持性功能等多种作用。其同时还对女性QTc间期有一定影响。文中，主要就性激素对女性QTc间期的影响的相关研究进行综述。
关键词：性激素;QTc间期;风险
【中图分类号】R623【文献标识码】A【文章编号】2107-2306（2019）05-141-01
3、总结
1、性激素对QTc间期的影响
青春期后，女性的QTc间期比男性更长，且随着年龄增长，男性和女性的QTc间期差异逐渐减小[1]，其原因可能是由于性激素水平的变化。性激素对复极影响的机制是复杂的，至今仍未解决。在此，我们回顾了性激素对女性QTc间期影响及机制的相关研究进展。
研究发现，黄体期QTc间期比月经期和卵泡期短[2]，并且孕酮似乎对药物诱导QTc间期延长有保护作用[3]。然而，也有研究提出雌二醇与QTc间期呈负相关[4]。而关于孕期QTc变化的结果并不一致。同样地，关于性激素替代治疗对女性QTc间期的影响，目前的研究结果同样存在矛盾。可能与使用的性激素类型不同有关。
相比男性，女性的睾酮水平很低，除了在一些病理性的荷尔蒙状态下，女性出现男性化外，因此健康育龄妇女或绝经后妇女的睾酮水平与基线QTc无关。而在先天性肾上腺增生症和多囊卵巢综合征患者睾酮水平较高，QTc间期较正常健康女性短。在该情况下，女性睾酮水平存在高变异性，睾酮水平与QTc间期之间存在负相关（r=-0.2至-0.5）[5]。
2、性激素影响QTc间期的机制
动物实验结果提示，孕酮可抑制去极电流ICa，L，并增强复极电流IKs，导致动作电位缩短，主要机制是通过涉及c-Src/PI3K/Akt依赖性的eNOS激活的非基因途径增强IKs和抑制ICa，L[6]。而17β-雌二醇除了以非受体独立的方式部分抑制IKr，还可通过雌激素受体α介导的基因机制上调L型Ca2+通道蛋白Cav1.2α1C和钠钙交换器NCX的表达，上调ICa，L和INCX，并诱导早期后除极[7]。这一结果后来在人心肌细胞中得到进一步验证[8]，并可能由此增加了女性药物诱导的LQT心律失常的风险。
总的来说，激素影响复极的机制是复杂的，结合了基因组和非基因組途径。激素对心室复极作用的确切机制尚不清楚。性激素可能对离子通道的表达和调节产生转录、转录后或翻译后效应，而不是直接通道的开/关效应。性激素对离子通道开放和动作电位持续时间的作用太快，难以通过RNA和蛋白质合成介导，被认为主要与直接影响离子电流的非基因组信号机制有关。
性激素和FSH受体也表现出多态性或突变，导致过度活跃或不活跃状态[9]。探讨这些多态性对QTc间期的影响值得深入研究。不过纳入大样本GWAS研究评估与QTc间期相关的多态性发现，与FSHR相关的单个核苷酸多态性无关[10]。一项研究显示任何单核苷酸多态性与药物诱导TdP多态性都是不相关的[11]。这些研究中的受试者有多个QTc间期评估的混杂因素，如电解质水平不受控制（如低钾血症）、心脏病或服用延长QTc间期的药物。
与男性相比，女性的QTc间期较长，药物相关的TdP的风险更高，这可能在一定程度上是由于荷尔蒙的影响。内源性和外源性激素对两种性别心室复极持续时间的影响不同。女性孕激素似乎能缩短复极时间，而雌激素和FSH似乎延长复极时间。不过部分研究之间出现了相反的结果。这些发现背后的病理生理学机制仍不完全了解。这些激素和促性腺激素之间的相互作用是复杂的，需要进一步的深入研究探讨其中的机制。
1.Rabkin，S.W.，X.J.Cheng，D.J.Thompson.DetailedanalysisoftheimpactofageontheQTinterval[J].JGeriatrCardiol，2016.13（9）：p.740-748.
2.Endres，S.MenstrualcycleandSTheight[J].AnnNoninvasiveElectrocardiol，2004.9（2）：p.121-6.
3.Tisdale，J.E..InfluenceofOralProgesteroneAdministrationonDrug-InducedQTIntervalLengthening：ARandomized，Double-Blind，Placebo-ControlledCrossoverStudy[J].JACCClinElectrophysiol，2016.2（7）：p.765-774.
4.Anneken，L..EstradiolregulateshumanQT-interval：accelerationofcardiacrepolarizationbyenhancedKCNH2membranetrafficking[J].EurHeartJ，2016.37（7）：p.640-50.
5.Abehsira，G..ComplexInfluenceofGonadotropinsandSexSteroidHormonesonQTIntervalDuration[J].JClinEndocrinolMetab，2016.101（7）：p.2776-84.
6.Nakamura，H..Progesteroneregulatescardiacrepolarizationthroughanongenomicpathway：aninvitropatchclampandcomputationalmodelingstudy[J].Circulation，2007.116（25）：p.2913-22.
7.Yang，X.，etal.，OestrogenupregulatesL-typeCa（2）（+）channelsviaoestrogen-receptor-byaregionalgenomicmechanisminfemalerabbithearts.JPhysiol，2012.590（3）：p.493-508.
8.Papp，R.，etal.，GenomicupregulationofcardiacCav1.2alphaandNCX1byestrogeninwomen.BiolSexDiffer，2017.8（1）：p.26.
9.Lussiana，C.，etal.，MutationsandpolymorphismsoftheFSHreceptor（FSHR）gene：clinicalimplicationsinfemalefecundityandmolecularbiologyofFSHRproteinandgene.ObstetGynecolSurv，2008.63（12）：p.785-95.
10.Arking，D.E.，etal.，GeneticassociationstudyofQTintervalhighlightsroleforcalciumsignalingpathwaysinmyocardialrepolarization.NatGenet，2014.46（8）：p.826-36.
11.Behr，E.R.，etal.，Genomewideanalysisofdruginducedtorsadesdepointes：lackofcommonvariantswithlargeeffectsizes.PLoSOne，2013.8（11）：p.e78511.
关键词：性激素;QTc间期;风险
【中图分类号】R623【文献标识码】A【文章编号】2107-2306（2019）05-141-01
3、总结
1、性激素对QTc间期的影响
青春期后，女性的QTc间期比男性更长，且随着年龄增长，男性和女性的QTc间期差异逐渐减小[1]，其原因可能是由于性激素水平的变化。性激素对复极影响的机制是复杂的，至今仍未解决。在此，我们回顾了性激素对女性QTc间期影响及机制的相关研究进展。
研究发现，黄体期QTc间期比月经期和卵泡期短[2]，并且孕酮似乎对药物诱导QTc间期延长有保护作用[3]。然而，也有研究提出雌二醇与QTc间期呈负相关[4]。而关于孕期QTc变化的结果并不一致。同样地，关于性激素替代治疗对女性QTc间期的影响，目前的研究结果同样存在矛盾。可能与使用的性激素类型不同有关。
相比男性，女性的睾酮水平很低，除了在一些病理性的荷尔蒙状态下，女性出现男性化外，因此健康育龄妇女或绝经后妇女的睾酮水平与基线QTc无关。而在先天性肾上腺增生症和多囊卵巢综合征患者睾酮水平较高，QTc间期较正常健康女性短。在该情况下，女性睾酮水平存在高变异性，睾酮水平与QTc间期之间存在负相关（r=-0.2至-0.5）[5]。
2、性激素影响QTc间期的机制
动物实验结果提示，孕酮可抑制去极电流ICa，L，并增强复极电流IKs，导致动作电位缩短，主要机制是通过涉及c-Src/PI3K/Akt依赖性的eNOS激活的非基因途径增强IKs和抑制ICa，L[6]。而17β-雌二醇除了以非受体独立的方式部分抑制IKr，还可通过雌激素受体α介导的基因机制上调L型Ca2+通道蛋白Cav1.2α1C和钠钙交换器NCX的表达，上调ICa，L和INCX，并诱导早期后除极[7]。这一结果后来在人心肌细胞中得到进一步验证[8]，并可能由此增加了女性药物诱导的LQT心律失常的风险。
总的来说，激素影响复极的机制是复杂的，结合了基因组和非基因組途径。激素对心室复极作用的确切机制尚不清楚。性激素可能对离子通道的表达和调节产生转录、转录后或翻译后效应，而不是直接通道的开/关效应。性激素对离子通道开放和动作电位持续时间的作用太快，难以通过RNA和蛋白质合成介导，被认为主要与直接影响离子电流的非基因组信号机制有关。
性激素和FSH受体也表现出多态性或突变，导致过度活跃或不活跃状态[9]。探讨这些多态性对QTc间期的影响值得深入研究。不过纳入大样本GWAS研究评估与QTc间期相关的多态性发现，与FSHR相关的单个核苷酸多态性无关[10]。一项研究显示任何单核苷酸多态性与药物诱导TdP多态性都是不相关的[11]。这些研究中的受试者有多个QTc间期评估的混杂因素，如电解质水平不受控制（如低钾血症）、心脏病或服用延长QTc间期的药物。
与男性相比，女性的QTc间期较长，药物相关的TdP的风险更高，这可能在一定程度上是由于荷尔蒙的影响。内源性和外源性激素对两种性别心室复极持续时间的影响不同。女性孕激素似乎能缩短复极时间，而雌激素和FSH似乎延长复极时间。不过部分研究之间出现了相反的结果。这些发现背后的病理生理学机制仍不完全了解。这些激素和促性腺激素之间的相互作用是复杂的，需要进一步的深入研究探讨其中的机制。
1.Rabkin，S.W.，X.J.Cheng，D.J.Thompson.DetailedanalysisoftheimpactofageontheQTinterval[J].JGeriatrCardiol，2016.13（9）：p.740-748.
2.Endres，S.MenstrualcycleandSTheight[J].AnnNoninvasiveElectrocardiol，2004.9（2）：p.121-6.
3.Tisdale，J.E..InfluenceofOralProgesteroneAdministrationonDrug-InducedQTIntervalLengthening：ARandomized，Double-Blind，Placebo-ControlledCrossoverStudy[J].JACCClinElectrophysiol，2016.2（7）：p.765-774.
4.Anneken，L..EstradiolregulateshumanQT-interval：accelerationofcardiacrepolarizationbyenhancedKCNH2membranetrafficking[J].EurHeartJ，2016.37（7）：p.640-50.
5.Abehsira，G..ComplexInfluenceofGonadotropinsandSexSteroidHormonesonQTIntervalDuration[J].JClinEndocrinolMetab，2016.101（7）：p.2776-84.
6.Nakamura，H..Progesteroneregulatescardiacrepolarizationthroughanongenomicpathway：aninvitropatchclampandcomputationalmodelingstudy[J].Circulation，2007.116（25）：p.2913-22.
7.Yang，X.，etal.，OestrogenupregulatesL-typeCa（2）（+）channelsviaoestrogen-receptor-byaregionalgenomicmechanisminfemalerabbithearts.JPhysiol，2012.590（3）：p.493-508.
8.Papp，R.，etal.，GenomicupregulationofcardiacCav1.2alphaandNCX1byestrogeninwomen.BiolSexDiffer，2017.8（1）：p.26.
9.Lussiana，C.，etal.，MutationsandpolymorphismsoftheFSHreceptor（FSHR）gene：clinicalimplicationsinfemalefecundityandmolecularbiologyofFSHRproteinandgene.ObstetGynecolSurv，2008.63（12）：p.785-95.
10.Arking，D.E.，etal.，GeneticassociationstudyofQTintervalhighlightsroleforcalciumsignalingpathwaysinmyocardialrepolarization.NatGenet，2014.46（8）：p.826-36.
11.Behr，E.R.，etal.，Genomewideanalysisofdruginducedtorsadesdepointes：lackofcommonvariantswithlargeeffectsizes.PLoSOne，2013.8（11）：p.e78511.