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【摘 要】目的：探讨根除幽门螺杆菌治疗胃黏膜相关淋巴瘤的疗效。方法：对我院2005-2012年间消化内科、血液科治疗的幽门螺杆菌阳性的胃MALT淋巴瘤患者进行资料收集，采用卡方检验分析45例胃MALT淋巴瘤患者分别经根除幽门螺杆菌治疗及单纯化疗一年后疾病转归情况，以卡方检验分析，本研究的胃MALT淋巴瘤患者，根除幽门螺杆菌组、化疗组一年有效率无显著差异。结论：根除幽门螺杆菌对幽门螺杆菌阳性的早期胃MALT淋巴瘤患者可起到治疗作用。
【关键词】胃粘膜相关淋巴瘤；根除幽门螺杆菌；化疗；有效率
【中图分类号】R735 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）10-0626-02
1983年，Isaacson观察到胃肠道低度恶性B细胞淋巴瘤的细胞形态学和粘膜相关组织的相似性，提出粘膜相关组织样淋巴组织淋巴瘤的概念[1]。其组织病理学上定义为：在黏膜和腺体等组织发生的、具有边缘区B细胞分化和表型的、低度恶性的结外B细胞淋巴瘤。2003年WHO淋巴瘤分类中[2]，正式名称是MALT型结外边缘带B细胞淋巴瘤，仅指低度恶性。胃肠道是MALT淋巴瘤的最常见部位， 占全部MALT淋巴瘤的50%，其中胃MALT淋巴瘤占85%[3，4]。本文对2005-2012年于我院消化内科、血液科治疗的45例HP阳性的胃MALT淋巴瘤患者的临床资料进行了系统回顾性分析，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 入组共45例，男29例，女16例，男女比例1.81：1，年齡43～78岁，50～70岁36例，占80.0%。患者经内镜检查确诊及评估病情，未行手术治疗及放疗，化疗组26例，根除HP组19例，两组的一般资料具有可比性。
1.2 诊断病例经胃镜组织活检，病理符合胃MALT淋巴瘤的形态特征：（1）反应性滤泡；（2）显著的边缘带；（3）上皮内淋巴细胞侵润；（4）表面上皮下浆细胞侵润。免疫组化瘤细胞CD5、CD10（-），CD20、CD21（+），经常规体检、血常规、骨髓细胞学检查、胸腹部增强CT符合Bawson标准[5]：（1）无浅表淋巴结肿大；（2）胸部无纵隔淋巴结肿大；（3）末梢血像及骨髓无幼稚或异常细胞；（4）肿瘤定位于胃肠道或该引流区域淋巴结受累；（5）肝脾无侵犯（邻近病变的直接扩散除外）。快速尿素酶试验或碳13呼气试验阳性。
1.3 分期 采用胃肠道淋巴瘤的Lugano分期系统[6]，I期：局限于胃肠道（单个原发病灶或多个非连续病灶）。Ⅱ期：扩散到腹腔。Ⅱ1：局部淋巴结受累；Ⅱ2：远处淋巴结受累；ⅡE期：突破浆膜层累及邻近器官或组织。Ⅲ-Ⅳ期：弥漫性结外受累或伴有横隔上淋巴结受累。入组患者均有病理资料及影像学资料，其中I期37例，Ⅱ1期4例，Ⅱ2期0例，ⅡE期3例，Ⅲ-Ⅳ期1例。
1.4 治疗方法
1.4.1 化疗方案，CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松），疗程4～6个月。
1.4.2 根除HP方案，标准三联方案（泮托拉唑+阿莫西林+克拉霉素共一周），一月后行碳13呼气试验明确幽门螺杆菌根除情况。每间隔三月行碳13呼气试验复查。初治未根除患者及观察期间HP复阳患者行补救治疗一次（雷钡拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮三联方案共两周）。
1.5 随访45例，随访过程中无失访病例。
1.6 统计学处理 行X2检验；P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1化疗组：患者接受CHOP方案（环磷酰胺 750mg/m2 ，长春新碱 1.4mg/m2 ，阿霉素 50mg/m2 均为第l天静注；强的松100 mg第l～5天口服，21天为1个周期）化疗，共4-6个月。治疗开始一年内，每间隔三个月行胃镜检查及病理检查，结合CT检查评估病情。6个月后部分缓解或完全缓解认为治疗有效，继续定期随访，病灶无变化或进展认为无效，根据病情选择观察或其他方案治疗。
2.2 根除HP组：患者每间隔三个月行胃镜检查及病理检查，碳13呼气试验，结合 CT检查评估病情。6个月后部分缓解或完全缓解认为治疗有效，继续定期随访；病灶无变化或进展认为无效，根据病情选择观察或其他方案治疗。一年后，2例HP检测仍为阳性，根除率89.5%。
2.3 随访一年，均无失访病例，无死亡病例。化疗组，治疗有效例数23例，有效率88.5%，根除HP组，有效例数15例，有效率78.9%，以卡方检验分析，两组的一年治疗有效率卡方值为0.21， P>0.05，因此两种治疗方式一年有效率无明显差异。
3 讨论
胃MATL淋巴瘤发病年龄以中老年为主，男性偏多。该病多限于局部，起病隐匿，进展缓慢，临床症状无特异性，X线及内镜表现缺乏特异性，易与胃癌相混淆，误诊率较高。
3.1 胃MALT淋巴瘤的病理机制 正常胃黏膜内没有淋巴组织，但胃却是胃肠道淋巴瘤最常见的发病部位。目前，HP感染可引发胃MALT淋巴瘤的观点已达成共识。胃MALT淋巴瘤中， HP的检出率与胃良性病HP检出率有显著差异。 HP相关的胃MALT淋巴瘤患者接受根除HP治疗后，70%-80%淋巴瘤病变减退或消失，间接证明了HP的重要病因作用。推测其发病机制为：HP作为抗原引起局部免疫反应，激发产生胃黏膜相关淋巴组织，激活Th淋巴细胞并使之释放细胞因子，后者促使B细胞进一步活化或增生。病理的B淋巴细胞克隆产生、发展、取代正常淋巴细胞群，引发胃MALT淋巴瘤。但大多数HP感染相关的胃炎患者并未发生MALT淋巴瘤，因此环境因素、微生物和宿主的遗传学因素等可能共同参与了胃MALT淋巴瘤的发病。 [7]
3.2 关于诊断 目前无简便特异的诊断措施，胃镜及活组织检查在未结合免疫组化检查前误诊率较高，多诊断为胃炎或胃癌，多于外科手术后方能确诊。其病灶形态多样化，极易与胃炎、息肉、溃疡、胃癌相混淆，但其病变的多灶性、多形性、弥漫性等特征更为突出。随着电子胃镜、超声内镜设备的发展，免疫组化技术的发展，经内镜活检诊断的准确率明显提高。辅以IgH基因重排检测以确定其克隆性质是鉴别的关键。PCR技术在检测IgH基因重排方面简便、快速、敏感，适用于活检的小块组织，可望成为诊断的有效手段。 3.3 关于治疗
外科治疗 长期以来，手术切除作为治疗胃黏膜淋巴瘤的主要手段。优势在于：直接切除肿瘤，易于分级分期，指导下一步的治疗和判断预后；通过肿瘤的切除提高生存率。但是手术后26%的患者会出现早期和晚期并发症，中位住院时间延长，且胃MALT淋巴瘤病变呈弥漫性、多灶性，常常需全胃切除及术后放疗，术后并发症可增高到50%。随着诊断技术的改进，术前诊断率可达90%，抗HP治疗及放、化疗在治疗胃MALT淋巴瘤时均可达到满意的有效率。目前国内外科手术的主导地位正在被抗生素治疗、放疗、化疗取代，而部分治疗效果差或无效的病例，手术仍然是一种行之有效的方法。
放疗 放疗同样具有十分重要的作用。但是最佳照射剂量以及治疗计划的具体细节尚未得到完全统一，且存在有一定的副作用及基层医院难以实施的缺点。比较一致的观点是有效的照射野应包括全胃以及胃周淋巴结；如果食管下端或者十二指肠也受到侵犯，那么放射野应该相应的扩大。[8]
化疗 胃MALT淋巴瘤早期病灶较局限，属低度恶性。多药联合化疗可以取得80%以上的5年生存率。CHOP方案是医疗技术相对落后地区经常选择的化疗方案，可以作为首选方案或纳入对患者的综合治疗方案，但可以引起消化道出血、穿孔等并发症，相对花费及损伤较大。
抗生素治疗 由于HP感染与胃MALT淋巴瘤发病之间存在的内在联系，根除HP可使50%-80%的胃MALT淋巴瘤获得组织学完全缓解。2006年以来NCCN指南将抗HP治疗划为低度恶性胃MALT淋巴瘤的一线治疗方案。指南明确指出： HP阳性的Ⅰ期及IIE（Lugano）期患者应采用含有质子泵抑制剂的三联治疗。抗HP治疗通常显效缓慢，经过3个月后胃镜检查才能观察到瘤灶的变化。存在4种转归： （1）HP转阴， 肿瘤体积相应缩小。患者应在治疗后接受长期随访； （2）HP转阴，但肿瘤仍进展或伴有明显的临床症状， 应接受其他治疗。无进展无症状的患者可选择随访，3月后再次复查胃镜，也可接受其他治疗；（3）HP持续阳性，但瘤体缩小或基本稳定，可采用二线治疗方案；（4）HP持续阳性，肿瘤进展，应给予其他治疗。[6]
结论：随着对胃MALT淋巴瘤的研究及认识的深化，各种检查技术的完善，其术前诊断率得到较大提高，手术治疗，放疗，化疗，抗生素治疗虽然都是目前可以采取的行之有效的治疗方法，相对于外科手术，放疗，化疗的相关副作用及并发症，抗生素治疗对于HP阳性的胃MAIL淋巴瘤患者，尤其是I，IIE期患者，可以取得较为满意的缓解率及更好的生活质量。但目前对抗生素治疗方法的长期有效性没有明确结论，有报道提出单纯抗HP治疗后缓解的病灶仍会复发，分子生物学技术发现完全缓解的患者胃黏膜中仍然存在单克隆B细胞。所以目前国内对于抗生素治疗胃MALT淋巴瘤多采取保守、谨慎的态度，对该治療方法的评价还需要更长时间的观察验证。
参考文献：
[1] Isaacson PG， Gastrointestinal lymphoma [J].HumanPathol， 1994，25：1020-1029.
[2] Isaacson PG， Berger F， Müller-Hermelink HK， etal .Extra nodal marginal zone B-cell lymph omaofmucosa-associated lymphoid tissue （MALT lymphoma） .In： Jaffe ES， Harris NL， Stein H， etal， eds. World Health Organization classification of tumors ：pathology an dgenetics of tumors of ha ematopoietic and lymphoid tissues[M] . Lyon： IARC Press， 2001，157-160.
[3] Radaszkiewicz T ， Dr agosics B ，Bauer P .Gastrointest in a malignant lymphomas of themucosa-associated lymphtoid tissue ：factors relevant to prognosis[J].Gastroenterolig y，1992，102，1628-1638.
[4] Doglioni C， Wotherapoon A.C， Moschini A，a tal. High incidence of primary gastric lymphomain northeastern Italy[J].Lancet，1992，339：834- 835.
[5] 杨国梁，郑树.消化系统恶性肿瘤诊疗学[M].北京：科学出版社，2000：259.
[6] 非霍奇金淋巴瘤临床实践指南（中国版） 2010年 第一版
[7] 王 宁， 傅 强， 王雅杰， 胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的临床研究进展， 世界华人消化杂志 2007年3月18日； 15（8）： 860-868
[8] 梁浩，杨跃 胃黏膜相关淋巴样组织（MALT）淋巴瘤研究进展 中国消化内镜杂志，2007.4.1.4
【关键词】胃粘膜相关淋巴瘤；根除幽门螺杆菌；化疗；有效率
【中图分类号】R735 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）10-0626-02
1983年，Isaacson观察到胃肠道低度恶性B细胞淋巴瘤的细胞形态学和粘膜相关组织的相似性，提出粘膜相关组织样淋巴组织淋巴瘤的概念[1]。其组织病理学上定义为：在黏膜和腺体等组织发生的、具有边缘区B细胞分化和表型的、低度恶性的结外B细胞淋巴瘤。2003年WHO淋巴瘤分类中[2]，正式名称是MALT型结外边缘带B细胞淋巴瘤，仅指低度恶性。胃肠道是MALT淋巴瘤的最常见部位， 占全部MALT淋巴瘤的50%，其中胃MALT淋巴瘤占85%[3，4]。本文对2005-2012年于我院消化内科、血液科治疗的45例HP阳性的胃MALT淋巴瘤患者的临床资料进行了系统回顾性分析，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 入组共45例，男29例，女16例，男女比例1.81：1，年齡43～78岁，50～70岁36例，占80.0%。患者经内镜检查确诊及评估病情，未行手术治疗及放疗，化疗组26例，根除HP组19例，两组的一般资料具有可比性。
1.2 诊断病例经胃镜组织活检，病理符合胃MALT淋巴瘤的形态特征：（1）反应性滤泡；（2）显著的边缘带；（3）上皮内淋巴细胞侵润；（4）表面上皮下浆细胞侵润。免疫组化瘤细胞CD5、CD10（-），CD20、CD21（+），经常规体检、血常规、骨髓细胞学检查、胸腹部增强CT符合Bawson标准[5]：（1）无浅表淋巴结肿大；（2）胸部无纵隔淋巴结肿大；（3）末梢血像及骨髓无幼稚或异常细胞；（4）肿瘤定位于胃肠道或该引流区域淋巴结受累；（5）肝脾无侵犯（邻近病变的直接扩散除外）。快速尿素酶试验或碳13呼气试验阳性。
1.3 分期 采用胃肠道淋巴瘤的Lugano分期系统[6]，I期：局限于胃肠道（单个原发病灶或多个非连续病灶）。Ⅱ期：扩散到腹腔。Ⅱ1：局部淋巴结受累；Ⅱ2：远处淋巴结受累；ⅡE期：突破浆膜层累及邻近器官或组织。Ⅲ-Ⅳ期：弥漫性结外受累或伴有横隔上淋巴结受累。入组患者均有病理资料及影像学资料，其中I期37例，Ⅱ1期4例，Ⅱ2期0例，ⅡE期3例，Ⅲ-Ⅳ期1例。
1.4 治疗方法
1.4.1 化疗方案，CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松），疗程4～6个月。
1.4.2 根除HP方案，标准三联方案（泮托拉唑+阿莫西林+克拉霉素共一周），一月后行碳13呼气试验明确幽门螺杆菌根除情况。每间隔三月行碳13呼气试验复查。初治未根除患者及观察期间HP复阳患者行补救治疗一次（雷钡拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮三联方案共两周）。
1.5 随访45例，随访过程中无失访病例。
1.6 统计学处理 行X2检验；P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1化疗组：患者接受CHOP方案（环磷酰胺 750mg/m2 ，长春新碱 1.4mg/m2 ，阿霉素 50mg/m2 均为第l天静注；强的松100 mg第l～5天口服，21天为1个周期）化疗，共4-6个月。治疗开始一年内，每间隔三个月行胃镜检查及病理检查，结合CT检查评估病情。6个月后部分缓解或完全缓解认为治疗有效，继续定期随访，病灶无变化或进展认为无效，根据病情选择观察或其他方案治疗。
2.2 根除HP组：患者每间隔三个月行胃镜检查及病理检查，碳13呼气试验，结合 CT检查评估病情。6个月后部分缓解或完全缓解认为治疗有效，继续定期随访；病灶无变化或进展认为无效，根据病情选择观察或其他方案治疗。一年后，2例HP检测仍为阳性，根除率89.5%。
2.3 随访一年，均无失访病例，无死亡病例。化疗组，治疗有效例数23例，有效率88.5%，根除HP组，有效例数15例，有效率78.9%，以卡方检验分析，两组的一年治疗有效率卡方值为0.21， P>0.05，因此两种治疗方式一年有效率无明显差异。
3 讨论
胃MATL淋巴瘤发病年龄以中老年为主，男性偏多。该病多限于局部，起病隐匿，进展缓慢，临床症状无特异性，X线及内镜表现缺乏特异性，易与胃癌相混淆，误诊率较高。
3.1 胃MALT淋巴瘤的病理机制 正常胃黏膜内没有淋巴组织，但胃却是胃肠道淋巴瘤最常见的发病部位。目前，HP感染可引发胃MALT淋巴瘤的观点已达成共识。胃MALT淋巴瘤中， HP的检出率与胃良性病HP检出率有显著差异。 HP相关的胃MALT淋巴瘤患者接受根除HP治疗后，70%-80%淋巴瘤病变减退或消失，间接证明了HP的重要病因作用。推测其发病机制为：HP作为抗原引起局部免疫反应，激发产生胃黏膜相关淋巴组织，激活Th淋巴细胞并使之释放细胞因子，后者促使B细胞进一步活化或增生。病理的B淋巴细胞克隆产生、发展、取代正常淋巴细胞群，引发胃MALT淋巴瘤。但大多数HP感染相关的胃炎患者并未发生MALT淋巴瘤，因此环境因素、微生物和宿主的遗传学因素等可能共同参与了胃MALT淋巴瘤的发病。 [7]
3.2 关于诊断 目前无简便特异的诊断措施，胃镜及活组织检查在未结合免疫组化检查前误诊率较高，多诊断为胃炎或胃癌，多于外科手术后方能确诊。其病灶形态多样化，极易与胃炎、息肉、溃疡、胃癌相混淆，但其病变的多灶性、多形性、弥漫性等特征更为突出。随着电子胃镜、超声内镜设备的发展，免疫组化技术的发展，经内镜活检诊断的准确率明显提高。辅以IgH基因重排检测以确定其克隆性质是鉴别的关键。PCR技术在检测IgH基因重排方面简便、快速、敏感，适用于活检的小块组织，可望成为诊断的有效手段。 3.3 关于治疗
外科治疗 长期以来，手术切除作为治疗胃黏膜淋巴瘤的主要手段。优势在于：直接切除肿瘤，易于分级分期，指导下一步的治疗和判断预后；通过肿瘤的切除提高生存率。但是手术后26%的患者会出现早期和晚期并发症，中位住院时间延长，且胃MALT淋巴瘤病变呈弥漫性、多灶性，常常需全胃切除及术后放疗，术后并发症可增高到50%。随着诊断技术的改进，术前诊断率可达90%，抗HP治疗及放、化疗在治疗胃MALT淋巴瘤时均可达到满意的有效率。目前国内外科手术的主导地位正在被抗生素治疗、放疗、化疗取代，而部分治疗效果差或无效的病例，手术仍然是一种行之有效的方法。
放疗 放疗同样具有十分重要的作用。但是最佳照射剂量以及治疗计划的具体细节尚未得到完全统一，且存在有一定的副作用及基层医院难以实施的缺点。比较一致的观点是有效的照射野应包括全胃以及胃周淋巴结；如果食管下端或者十二指肠也受到侵犯，那么放射野应该相应的扩大。[8]
化疗 胃MALT淋巴瘤早期病灶较局限，属低度恶性。多药联合化疗可以取得80%以上的5年生存率。CHOP方案是医疗技术相对落后地区经常选择的化疗方案，可以作为首选方案或纳入对患者的综合治疗方案，但可以引起消化道出血、穿孔等并发症，相对花费及损伤较大。
抗生素治疗 由于HP感染与胃MALT淋巴瘤发病之间存在的内在联系，根除HP可使50%-80%的胃MALT淋巴瘤获得组织学完全缓解。2006年以来NCCN指南将抗HP治疗划为低度恶性胃MALT淋巴瘤的一线治疗方案。指南明确指出： HP阳性的Ⅰ期及IIE（Lugano）期患者应采用含有质子泵抑制剂的三联治疗。抗HP治疗通常显效缓慢，经过3个月后胃镜检查才能观察到瘤灶的变化。存在4种转归： （1）HP转阴， 肿瘤体积相应缩小。患者应在治疗后接受长期随访； （2）HP转阴，但肿瘤仍进展或伴有明显的临床症状， 应接受其他治疗。无进展无症状的患者可选择随访，3月后再次复查胃镜，也可接受其他治疗；（3）HP持续阳性，但瘤体缩小或基本稳定，可采用二线治疗方案；（4）HP持续阳性，肿瘤进展，应给予其他治疗。[6]
结论：随着对胃MALT淋巴瘤的研究及认识的深化，各种检查技术的完善，其术前诊断率得到较大提高，手术治疗，放疗，化疗，抗生素治疗虽然都是目前可以采取的行之有效的治疗方法，相对于外科手术，放疗，化疗的相关副作用及并发症，抗生素治疗对于HP阳性的胃MAIL淋巴瘤患者，尤其是I，IIE期患者，可以取得较为满意的缓解率及更好的生活质量。但目前对抗生素治疗方法的长期有效性没有明确结论，有报道提出单纯抗HP治疗后缓解的病灶仍会复发，分子生物学技术发现完全缓解的患者胃黏膜中仍然存在单克隆B细胞。所以目前国内对于抗生素治疗胃MALT淋巴瘤多采取保守、谨慎的态度，对该治療方法的评价还需要更长时间的观察验证。
参考文献：
[1] Isaacson PG， Gastrointestinal lymphoma [J].HumanPathol， 1994，25：1020-1029.
[2] Isaacson PG， Berger F， Müller-Hermelink HK， etal .Extra nodal marginal zone B-cell lymph omaofmucosa-associated lymphoid tissue （MALT lymphoma） .In： Jaffe ES， Harris NL， Stein H， etal， eds. World Health Organization classification of tumors ：pathology an dgenetics of tumors of ha ematopoietic and lymphoid tissues[M] . Lyon： IARC Press， 2001，157-160.
[3] Radaszkiewicz T ， Dr agosics B ，Bauer P .Gastrointest in a malignant lymphomas of themucosa-associated lymphtoid tissue ：factors relevant to prognosis[J].Gastroenterolig y，1992，102，1628-1638.
[4] Doglioni C， Wotherapoon A.C， Moschini A，a tal. High incidence of primary gastric lymphomain northeastern Italy[J].Lancet，1992，339：834- 835.
[5] 杨国梁，郑树.消化系统恶性肿瘤诊疗学[M].北京：科学出版社，2000：259.
[6] 非霍奇金淋巴瘤临床实践指南（中国版） 2010年 第一版
[7] 王 宁， 傅 强， 王雅杰， 胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的临床研究进展， 世界华人消化杂志 2007年3月18日； 15（8）： 860-868
[8] 梁浩，杨跃 胃黏膜相关淋巴样组织（MALT）淋巴瘤研究进展 中国消化内镜杂志，2007.4.1.4