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【摘 要】 胃肠道神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumor， NET）属于罕见疾病，具有较高的侵袭能力。这里，我们报道的是一个63岁的胃神经内分泌肿瘤患者，行根治性胃部肿瘤切除术联合胆囊切除，术后病理诊断为G3期胃神经内分泌肿瘤伴有胆囊侵袭。术后5月，患者被诊断为胃NET术后多发肝转移。奇怪的是，患者同时合并有血清低血糖以及低胰岛素血症，但是经过仔细检查，最终并未发现明确病因，并且对症治疗后症状并无明显缓解。患者最终因经济原因放弃治疗。我们呈现此病案报道与大家讨论对于同时存在低血糖以及低胰岛素血症的NET患者，该如何诊断
【Abstract】 Neuroendocrine tumor （NET） of the gastrointestinal is a rare， invasive， and progressive disease. A 63-year old male presented with the discomfort of the aggravating upper abdominal for one month. He was diagnosed with stomach NET （G3 classification） with gall bladder invasion. He underwent radical resection of gastric cancer plus cholecystectomy and cholecystectomy. The lymphonodus around stomach and mesentery were also cleaned. Five months later， this patient was diagnosed as the multiple liver metastasis of the original NET. Surprisingly， the coexistence of the hypoglycemia （1.11mmol/L） and hypoinsulinemia （< 0.01uIU/ml） was observed， and the symptomatic treatments were not effect. This case was presented to discuss the diagnose challenge of hypoglycemia with simultaneous hypoinsulinemia.
【Key words】 Neuroendocrine tumor； Hypoglycemia； Hypoinsulinemia
背景知识
神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumor ，NET）是来源于内分泌细胞以及神经细胞的少见肿瘤，其发病率约在1-2 /1，000，000 /年。胃肠道的神经内分泌肿瘤约占到其中的 8.7% （1）。 目前，对于NETs的分类和分级，主要有三种标准：1，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的分类标准；2，美国肝脏联合协会的分类标准 （American Joint Committee on Cancer ，AJCC）， 3，欧洲神经内分泌肿瘤协会分类标准（European Neuroendocrine Tumor Society ，ENETS） （2）。Ki-67是评估NTEs分化程度的重要指标。当组织标本中的Ki-67表达高于20%时，则可以诊断为G3期的NETs （根据WHO分级标准）。 同时，AJCC推荐，G3期的胃部NETs应该归类为胃癌（2）。只有7%-21%左右的NETs是低分化的（3-5）， 然而，G3期的NETs 约占到胃部NETs的5.6%-8%，并且是侵袭性最高的一种（6）。50-70%分化较好的NETs会出现转移，而几乎所有的低分化NETs均会出现转移。
病例描述
63岁男性患者，因上腹部不适一月就診。术前，患者被初步诊断为胃部占位性病变，胃癌可能性大。术中探查发现胃呈“皮革胃”样，肿瘤位于胃小弯侧，呈溃疡侵润型改变，病灶累及胆囊，因此行根治性胃癌切除术联合胆囊切除术。术后病理提示胃部G3期NET，侵犯浆膜层。术中送检清扫的淋巴结，均未见癌性病变。 进一步的免疫组化结果提示，HER2 （++）， Ki67 （70%） 以及 CD56 的表达异常增高（图 1）。术后患者恢复良好出院，但并未按期来我院随访。
5个月后，此患者因昏迷急诊就诊于我院急诊中心，当时测血糖水平异常下降，约1.11mmol/L （正常范围： 3.89～6.11 mmol/L）。对症治疗后，为明确诊断，检测患者的血清胰岛素水平，奇怪的是，患者的胰岛素水平也是异常下降的，甚至低到无法检测的地步（< 0.01uIU/ml， Normal Reference： 3.00-25.00 uIU/ml）。腹部增强CT提示肝脏多发的转移性病变（Image 2）。患者因为经济问题放弃治疗。这患者的治疗过程中，已完善相关检查，但最终仍然没有发现患者低血糖合并低胰岛素血症的原因。
讨论
组织学上，大部分NETs属于分化较好的级别，并且肿瘤的增长速度较低（7）。Ki-67是评估NETs增长率的重要指标，并且在疾病的治疗过程中，能起到很好的指导作用（8）。G3期的NET的主要诊断指标是Ki-67的表达指数 （>20%）。NETs细胞能够分泌一些激素，如5羟色胺，缓激肽，组胺，前列腺素等。大多数NETs患者的症状，均由这些激素的分泌所导致的。针对此例患者，组织病理学特征证实G3期的胃NETs，并且不能排除血管内癌栓的存在，而且这有可能是导致术后短期出现肝脏转移的主要因素。肝脏的转移性病灶，将对肝功能造成损伤，将减少这些激素在肝脏中的灭活，从而导致体内激素水平的进一步增加。 在最初诊断的时候，我们考虑低血糖可能是由于NETs细胞分泌了过多的胰岛素。但是，所检测到的胰岛素和C肽的结果却是降低的。病程中多次检测血清胰岛素的水平，均低到几乎无法检测的地步。Belen曾经报道过一例低血糖合并低胰島素的罕见胰腺NETs患者（9）。在Berlen’s的病例中，他并没有找到具体的原因来解释这种现象，但是他考虑可能的原因是前胰岛素原的分泌，因为患者血清的前胰岛素原是增高的。然而，对于我们所报道的这例患者，原发病变在胃部，而且辅助检查并没有证据提示胰腺的病变，而且抗胰岛素抗体和胰岛细胞抗体均是阴性的。此外，患者的肾上腺素，促肾上腺皮质激素以及甲状旁腺素都是正常的。整个治疗过程中，我们都困惑于导致低血糖合并有低胰岛素血证的具体原因，因此，我们与大家分享这个病案，并进一步讨论可能存在的因素。
Legends：
图1. 患者的肿瘤病理学特征： A，胃部病灶的HE染色；B，CD56在组织中的表达异常增高。放大倍数：40倍。
图2. 患者肝脏的增强CT影像学表现。A，增强期；B，门脉期；C，静脉期；D，延迟期。图中可以明显的看到肝脏内多发的肿瘤转移性病变，在左肝与右肝内分散存在。
Reference：
[1].Modlin IM， Lye KD， Kidd M. A 5-decade analysis of 13，715 carcinoid tumors. Cancer. 2003；97（4）：934-59.
[2].Kim BS， Park YS， Yook JH， Kim BS. Comparison of the prognostic values of the 2010 WHO classification， AJCC 7th edition， and ENETS classification of gastric neuroendocrine tumors. Medicine （Baltimore）. 2016；95（30）：e3977.
[3].Niederle MB， Hackl M， Kaserer K， Niederle B. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours： the current incidence and staging based on the WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification： an analysis based on prospectively collected parameters. Endocrine-related cancer. 2010；17（4）：909-18.
[4].Yao JC， Hassan M， Phan A， Dagohoy C， Leary C， Mares JE， et al. One hundred years after "carcinoid"： epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35，825 cases in the United States. Journal of clinical oncology ： official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008；26（18）：3063-72.
[5].Lepage C， Rachet B， Coleman MP. Survival from malignant digestive endocrine tumors in England and Wales： a population-based study. Gastroenterology. 2007；132（3）：899-904.
[6].Delle Fave G， Capurso G， Annibale B， Panzuto F. Gastric neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2004；80 Suppl 1：16-9.
[7].Hauso O， Gustafsson BI， Kidd M， Waldum HL， Drozdov I， Chan AK， et al. Neuroendocrine tumor epidemiology： contrasting Norway and North America. Cancer. 2008；113（10）：2655-64.
[8].Lee HE， Mounajjed T， Erickson LA， Wu TT. Sporadic Gastric Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors Have a Higher Ki-67 Proliferative Index. Endocrine pathology. 2016；27（3）：259-67.
[9].Perez-Pevida B， Idoate MA， Fernandez-Landazuri S， Varo N， Escalada J. Hypoglycemic Syndrome without Hyperinsulinemia. A Diagnostic Challenge. Endocrine pathology. 2016；27（1）：50-4.
【Abstract】 Neuroendocrine tumor （NET） of the gastrointestinal is a rare， invasive， and progressive disease. A 63-year old male presented with the discomfort of the aggravating upper abdominal for one month. He was diagnosed with stomach NET （G3 classification） with gall bladder invasion. He underwent radical resection of gastric cancer plus cholecystectomy and cholecystectomy. The lymphonodus around stomach and mesentery were also cleaned. Five months later， this patient was diagnosed as the multiple liver metastasis of the original NET. Surprisingly， the coexistence of the hypoglycemia （1.11mmol/L） and hypoinsulinemia （< 0.01uIU/ml） was observed， and the symptomatic treatments were not effect. This case was presented to discuss the diagnose challenge of hypoglycemia with simultaneous hypoinsulinemia.
【Key words】 Neuroendocrine tumor； Hypoglycemia； Hypoinsulinemia
背景知识
神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumor ，NET）是来源于内分泌细胞以及神经细胞的少见肿瘤，其发病率约在1-2 /1，000，000 /年。胃肠道的神经内分泌肿瘤约占到其中的 8.7% （1）。 目前，对于NETs的分类和分级，主要有三种标准：1，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的分类标准；2，美国肝脏联合协会的分类标准 （American Joint Committee on Cancer ，AJCC）， 3，欧洲神经内分泌肿瘤协会分类标准（European Neuroendocrine Tumor Society ，ENETS） （2）。Ki-67是评估NTEs分化程度的重要指标。当组织标本中的Ki-67表达高于20%时，则可以诊断为G3期的NETs （根据WHO分级标准）。 同时，AJCC推荐，G3期的胃部NETs应该归类为胃癌（2）。只有7%-21%左右的NETs是低分化的（3-5）， 然而，G3期的NETs 约占到胃部NETs的5.6%-8%，并且是侵袭性最高的一种（6）。50-70%分化较好的NETs会出现转移，而几乎所有的低分化NETs均会出现转移。
病例描述
63岁男性患者，因上腹部不适一月就診。术前，患者被初步诊断为胃部占位性病变，胃癌可能性大。术中探查发现胃呈“皮革胃”样，肿瘤位于胃小弯侧，呈溃疡侵润型改变，病灶累及胆囊，因此行根治性胃癌切除术联合胆囊切除术。术后病理提示胃部G3期NET，侵犯浆膜层。术中送检清扫的淋巴结，均未见癌性病变。 进一步的免疫组化结果提示，HER2 （++）， Ki67 （70%） 以及 CD56 的表达异常增高（图 1）。术后患者恢复良好出院，但并未按期来我院随访。
5个月后，此患者因昏迷急诊就诊于我院急诊中心，当时测血糖水平异常下降，约1.11mmol/L （正常范围： 3.89～6.11 mmol/L）。对症治疗后，为明确诊断，检测患者的血清胰岛素水平，奇怪的是，患者的胰岛素水平也是异常下降的，甚至低到无法检测的地步（< 0.01uIU/ml， Normal Reference： 3.00-25.00 uIU/ml）。腹部增强CT提示肝脏多发的转移性病变（Image 2）。患者因为经济问题放弃治疗。这患者的治疗过程中，已完善相关检查，但最终仍然没有发现患者低血糖合并低胰岛素血症的原因。
讨论
组织学上，大部分NETs属于分化较好的级别，并且肿瘤的增长速度较低（7）。Ki-67是评估NETs增长率的重要指标，并且在疾病的治疗过程中，能起到很好的指导作用（8）。G3期的NET的主要诊断指标是Ki-67的表达指数 （>20%）。NETs细胞能够分泌一些激素，如5羟色胺，缓激肽，组胺，前列腺素等。大多数NETs患者的症状，均由这些激素的分泌所导致的。针对此例患者，组织病理学特征证实G3期的胃NETs，并且不能排除血管内癌栓的存在，而且这有可能是导致术后短期出现肝脏转移的主要因素。肝脏的转移性病灶，将对肝功能造成损伤，将减少这些激素在肝脏中的灭活，从而导致体内激素水平的进一步增加。 在最初诊断的时候，我们考虑低血糖可能是由于NETs细胞分泌了过多的胰岛素。但是，所检测到的胰岛素和C肽的结果却是降低的。病程中多次检测血清胰岛素的水平，均低到几乎无法检测的地步。Belen曾经报道过一例低血糖合并低胰島素的罕见胰腺NETs患者（9）。在Berlen’s的病例中，他并没有找到具体的原因来解释这种现象，但是他考虑可能的原因是前胰岛素原的分泌，因为患者血清的前胰岛素原是增高的。然而，对于我们所报道的这例患者，原发病变在胃部，而且辅助检查并没有证据提示胰腺的病变，而且抗胰岛素抗体和胰岛细胞抗体均是阴性的。此外，患者的肾上腺素，促肾上腺皮质激素以及甲状旁腺素都是正常的。整个治疗过程中，我们都困惑于导致低血糖合并有低胰岛素血证的具体原因，因此，我们与大家分享这个病案，并进一步讨论可能存在的因素。
Legends：
图1. 患者的肿瘤病理学特征： A，胃部病灶的HE染色；B，CD56在组织中的表达异常增高。放大倍数：40倍。
图2. 患者肝脏的增强CT影像学表现。A，增强期；B，门脉期；C，静脉期；D，延迟期。图中可以明显的看到肝脏内多发的肿瘤转移性病变，在左肝与右肝内分散存在。
Reference：
[1].Modlin IM， Lye KD， Kidd M. A 5-decade analysis of 13，715 carcinoid tumors. Cancer. 2003；97（4）：934-59.
[2].Kim BS， Park YS， Yook JH， Kim BS. Comparison of the prognostic values of the 2010 WHO classification， AJCC 7th edition， and ENETS classification of gastric neuroendocrine tumors. Medicine （Baltimore）. 2016；95（30）：e3977.
[3].Niederle MB， Hackl M， Kaserer K， Niederle B. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours： the current incidence and staging based on the WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification： an analysis based on prospectively collected parameters. Endocrine-related cancer. 2010；17（4）：909-18.
[4].Yao JC， Hassan M， Phan A， Dagohoy C， Leary C， Mares JE， et al. One hundred years after "carcinoid"： epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35，825 cases in the United States. Journal of clinical oncology ： official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008；26（18）：3063-72.
[5].Lepage C， Rachet B， Coleman MP. Survival from malignant digestive endocrine tumors in England and Wales： a population-based study. Gastroenterology. 2007；132（3）：899-904.
[6].Delle Fave G， Capurso G， Annibale B， Panzuto F. Gastric neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2004；80 Suppl 1：16-9.
[7].Hauso O， Gustafsson BI， Kidd M， Waldum HL， Drozdov I， Chan AK， et al. Neuroendocrine tumor epidemiology： contrasting Norway and North America. Cancer. 2008；113（10）：2655-64.
[8].Lee HE， Mounajjed T， Erickson LA， Wu TT. Sporadic Gastric Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors Have a Higher Ki-67 Proliferative Index. Endocrine pathology. 2016；27（3）：259-67.
[9].Perez-Pevida B， Idoate MA， Fernandez-Landazuri S， Varo N， Escalada J. Hypoglycemic Syndrome without Hyperinsulinemia. A Diagnostic Challenge. Endocrine pathology. 2016；27（1）：50-4.