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[摘要]目的研究决奈达隆不同剂量对家兔体重、甲状腺功能及肝功能的影响，探讨其安全性。方法选择新西兰兔27只，随机分为对照组（n=7），决奈达隆低剂量组[n=9，50mg/（kg-1·d-1），LDR]，决奈达隆高剂量组[n=11，100mg/（kg-1·d-1），HDR]，专业灌胃器灌胃每日一次，对照组给予等量生理盐水，4周后，观察家兔一般状况、体重，耳缘静脉取血测总T4，总T3，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（γ_GGT）、碱性磷酸酶（ALP）。结果LDR组及HDR组各出现2例体重负增长，但三组之间体重增长无差异，三组ALT水平分别为：（20.43±4.23）IU/L，（21.67±5.07）IU/L和（36.82±18.00）IU/L，HDR与对照组之间存在统计学意义（P<0.05），与LDR以及LDR与对照组之间无统计学意义；三组ALP水平分别为（143.14±50.9）IU/L，（109.22±38.6）IU/L和（153.82±40.55）IU/L，HDR与LDR之间存在统计学意义（P<0.01），三组间T3，T4，T4/T3，AST，γ_GGT水平均无统计学意义，剂量水平和T3、T4、ALT水平无相关性。结论在家兔模型中决奈达隆高剂量组可导致轻度ALT水平异常，可能抑制体重增长，但对甲状腺功能无明显影响。
[关键词]决奈达隆；肝功能；甲状腺功能；体重
中图分类号：R581；R575文献标识码：A文章编号：1009_816X（2014）04_0287_03
[Abstract] Objective To investigate the effects of different doses of dronedarone on body weight， hepatic function and thyroid function in rabbits. Methods 27 New Zealand rabbits were randomly divided into 3 groups： normal control group （n=7）， low dronedarone group [ig 50mg/（kg-1·d-1）， n=9] and high ronedarone group [ig 50/（mg·kg-1·d-1）， n=11]， the normal control group were given saline of the same volume. After 4 weeks of feeding drugs respectively， the growth of weight， alanine aminotransferase（ALT）， aminotransferase（AST）， gamma_glutamyl transpeptidase （γ_GGT）， alkaline phosphatase （ALP） were observed. Results The growth of weight was similarity among three groups， but there were negative growth in both LDR and HDR group. Compared with the normal group， the level of ALT of HDR group was higher （36.82±18.00IU/Lvs20.43±4.23IU/L， P<0.05）. There were no statistical differences between normal control group and LDR group， as well as between LDR and HDR group. Compared with the LDR group， the level of ALP of HDR group was higher （153.82±40.55IU/L vs 109.22±38.6IU/L P<0.01）， there were no statistical differences in nornmal vs LDR group and normal vs HDR group. There were no statistical differences in the levels of T3， T4， T4/T3.AST， γ_GGT in all three groups and no correlation between dosage level and T3，T4，ALT level. Conclusions Dronedarone may cause mild abnormal liver transaminase， may restrain the growth of body weight， but have no influence on thyroid function.
[Key words] Dronedarone； Hepatic function； Thyroid function； Body weight.
决奈达隆在胺碘酮分子结构基础上去除碘原子，可降低甲状腺功能异常的患病率[1～4]。Van Beeren等报道大鼠应用决奈达隆2周后T3、T4水平降低，rT3无改变。其他研究发现决奈达隆组T4水平较正常对照组轻度升高，但T3水平无明显改变[2]。但其他多项研究却未得出决奈达隆导致甲状腺功能激素改变的证据。近期有多篇关于决奈达隆导致急性肝功能障碍甚至衰竭的报道[3，4]。但是前述试验决奈达隆给药时间偏短且试验动物为大鼠，所以本实验探讨决奈达隆不同剂量对家兔体重增加，甲状腺功能，肝功能的影响，评价其安全性。 1资料和方法
1.1实验动物及分组：选取雄性新西兰大白兔27只，体重1.8～2.5kg，购自浙江省医学科学院动物实验中心，生产许可证号：SCXK（浙）2009_0039进行编号，采用对应随机数表法赋予随机值，再根据随机值按照大小排序后进行分组，由于前期研究中HDR组出现动物死亡[1，5]，所以适当增加给药组动物数量，分为对照组（n=7，NC），决奈达隆低剂量组[n=9，50mg/（kg-1·d-1），LDR]，决奈达隆高剂量组[n=11，100mg/（kg-1·d-1），HDR]，所有动物均饲养1周，以适应新环境，测体重，采取不同浓度等容积灌胃给药，每天上午给药1次，对照组喂等量的0.9%氯化钠溶液，连续给药满4周。最后一次给药24小时后耳缘静脉采血。
1.2药物及试剂：决奈达隆，类白色片，批号：HK_59499，由赛诺菲安万特制药有限公司生产；总T4，总T3试剂盒为进口雅培试剂，丙氨酸氨基转移酶（ALT），门冬氨酸氨基转移酶（AST），谷氨酞转肽酶（γ_GGT），碱性磷酸酶（ALP）试剂盒为生化测定用试剂盒均为宁波市慈城生化试剂厂产品。
1.3实验方法：
1.3.1称重：给药开始后每3天称重一次，均于早晨空腹称量，根据体重变化调整用药量。
1.3.2血清生化指标检测：末次给药后1天，耳缘静脉取血，分离血清，试剂盒方法测定ALT、AST、ALP、γ_GGT，血清T3、T4检测采用放射免疫学方法。
1.4统计学处理：应用SPSS16.0数据包进行数据处理，采用随机单因素方差分析，行正态性检验及方差齐性检验，方差齐性行LSD检验，方差不齐则下行Welch矫正，行DunnettT3检验，数据以（x-±s），Spearman相关系数做剂量水平与甲状腺功能、肝功能关系，双侧检验以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1决奈达隆对体重的影响：LDR组及HDR组出现2例体重下降，两组体重增长量小于对照组，但不存在统计学差异。三组初始体重及4周后体重差异无统计学意义（P>0.05）。
3讨论
胺碘酮可通过高碘效应、自由基积聚、自身免疫和药物本身作用等导致甲状腺激素合成代谢障碍、甲状腺滤泡细胞直接损伤，最终引起甲状腺功能障碍[1，2]。决奈达隆由于不含碘原子可降低高碘效应诱发甲状腺功能异常的发生[2]，但其离子通道阻滞效应却逊色于胺碘酮，可增加Ⅲ/Ⅳ级心力衰竭患者的死亡率[5]。针对决奈达隆安全性进行了大量研究，对于其毒副作用存在争议[1～8]。
有研究发现决奈达隆可引起T3、T4水平降低，但rT3、血脂水平未见异常，体重增长减慢[2]。决奈达隆及其代谢物选择性抑制甲状腺激素受体_α1（TRα1），对Ⅰ型脱碘酶则无作用，引起TSH、T3、T4水平降低[2，4]。但其他多项研究均未得出决奈达隆导致甲状腺功能障碍和体重异常的证据[6，7]。决奈达隆用于临床后出现多例肝功异常甚至肝衰竭的报道[3，4]，ATHENA研究发现2291例入组者中有12位出现肝功能障碍[6]，在EURIDIS/ADONIS研究中肝损发生率达到12%[7]。2011年FDA发布决奈达隆可导致严重肝脏损伤的消息，但对于决奈达隆导致肝功能障碍的机制尚不明确，可能与胺碘酮导致肝功能损伤的机制相似，例如线粒体损伤，氧化磷酸化障碍等导致细胞坏死[8]。
本研究发现决奈达隆对T3、T4水平无明显影响，这与其他多项研究相符，但与之前不同的是本实验采用家兔作为试验动物，剂量为100mg/（kg-1·d-1），饲养时间长于前述试验，提示决奈达隆在100mg/（kg-1·d-1）不会导致甲状腺功能障碍。至于再大剂量是否可导致甲状腺功能异常，有待于进一步探讨。决奈达隆高剂量组ALT、ALP水平较其他两组上升，其中可见部分HDR组ALT水平高于对照组95%可信区间上限的2倍以上，甚至最大值为2.8倍，提示存在个体差异和剂量依赖，但相关性分析却未见异常，可能与每组例数非大剂量有关，需进一步验证。决奈达隆组体重增长量小于对照组，呈剂量依赖性趋势，且出现2例负增长的情况，其机制可能涉及到决奈达隆抑制TRα1等造成摄食降低有关，但对于决奈达龙导致那种体重构成成分生长减慢尚不明确。
综述所述，决奈达隆可导致轻度肝功能异常，但其病理生理机制不明，对体重增长可能有抑制作用，但对甲状腺功能无影响。提示应用决奈达隆之前和期间应定期检测肝功能，对于决奈达隆是否能带来体重下降获益及其机制需要进一步探讨。
参考文献
[1]江力勤，王志刚，季玉珍.胺碘酮对SD大鼠甲状腺功能及形态影响的实验研究[J].中国临床药理学与治疗学，2012，17（5）：508-512.
[2]Van Beeren HC， Kwakkel J， Ackermans MT， et al. Action of specific thyroid hormone receptorα（1） and β（1）antagonists in the central and peripheral regulation of thyroid hormone metabolism in the rat[J]. Thyroid，2012， 22（12）：1275-1282.
[3]Joghefaei N， Weirich G， Huber W. Acute liver failure associated with dronedarone[J]. Circ Arrhythm Electrophysio1，2011，4：592-593.
[4]赵圣刚，陈善浆，张冉，等.决奈达隆和胺碘酮对大鼠肝脏功能及组织的影响[J].中国心脏起搏与心电生理学杂志，2013，27（5）：441-444.
[5]Kober L， Torp_Pederson C， McMurray J， et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure （the ANDROMEDA study）[J]. N Engl J Med，2008，358：2678-2687.
[6]Hohnloser SH， Crijns HJ， Van Eickels M， et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation （the ATHENA trial）[J]. N Engl J Med，2009，360：668-678.
[7]Said SM， Esperer HD， Kluba K， et al. Efficacy and safety profile of dronedarone in clinical practice. Results of the Magdeburg Dronedarone Registry （MADRE study）[J]. Inter J Cardio，2012，167（6）：2600-2604.
[8]Gaetano Serviddio， Francesco Bellanti， Anna Maria Giudetti， et al. Mitochondrial oxidative stress and respiratory chain dysfunction account for liver toxicity during amiodarone but not dronedarone administration[J]. Free Radical Biology & Medicine，2011，51：2234-2242.
（收稿日期：2013_12_11）
[关键词]决奈达隆；肝功能；甲状腺功能；体重
中图分类号：R581；R575文献标识码：A文章编号：1009_816X（2014）04_0287_03
[Abstract] Objective To investigate the effects of different doses of dronedarone on body weight， hepatic function and thyroid function in rabbits. Methods 27 New Zealand rabbits were randomly divided into 3 groups： normal control group （n=7）， low dronedarone group [ig 50mg/（kg-1·d-1）， n=9] and high ronedarone group [ig 50/（mg·kg-1·d-1）， n=11]， the normal control group were given saline of the same volume. After 4 weeks of feeding drugs respectively， the growth of weight， alanine aminotransferase（ALT）， aminotransferase（AST）， gamma_glutamyl transpeptidase （γ_GGT）， alkaline phosphatase （ALP） were observed. Results The growth of weight was similarity among three groups， but there were negative growth in both LDR and HDR group. Compared with the normal group， the level of ALT of HDR group was higher （36.82±18.00IU/Lvs20.43±4.23IU/L， P<0.05）. There were no statistical differences between normal control group and LDR group， as well as between LDR and HDR group. Compared with the LDR group， the level of ALP of HDR group was higher （153.82±40.55IU/L vs 109.22±38.6IU/L P<0.01）， there were no statistical differences in nornmal vs LDR group and normal vs HDR group. There were no statistical differences in the levels of T3， T4， T4/T3.AST， γ_GGT in all three groups and no correlation between dosage level and T3，T4，ALT level. Conclusions Dronedarone may cause mild abnormal liver transaminase， may restrain the growth of body weight， but have no influence on thyroid function.
[Key words] Dronedarone； Hepatic function； Thyroid function； Body weight.
决奈达隆在胺碘酮分子结构基础上去除碘原子，可降低甲状腺功能异常的患病率[1～4]。Van Beeren等报道大鼠应用决奈达隆2周后T3、T4水平降低，rT3无改变。其他研究发现决奈达隆组T4水平较正常对照组轻度升高，但T3水平无明显改变[2]。但其他多项研究却未得出决奈达隆导致甲状腺功能激素改变的证据。近期有多篇关于决奈达隆导致急性肝功能障碍甚至衰竭的报道[3，4]。但是前述试验决奈达隆给药时间偏短且试验动物为大鼠，所以本实验探讨决奈达隆不同剂量对家兔体重增加，甲状腺功能，肝功能的影响，评价其安全性。 1资料和方法
1.1实验动物及分组：选取雄性新西兰大白兔27只，体重1.8～2.5kg，购自浙江省医学科学院动物实验中心，生产许可证号：SCXK（浙）2009_0039进行编号，采用对应随机数表法赋予随机值，再根据随机值按照大小排序后进行分组，由于前期研究中HDR组出现动物死亡[1，5]，所以适当增加给药组动物数量，分为对照组（n=7，NC），决奈达隆低剂量组[n=9，50mg/（kg-1·d-1），LDR]，决奈达隆高剂量组[n=11，100mg/（kg-1·d-1），HDR]，所有动物均饲养1周，以适应新环境，测体重，采取不同浓度等容积灌胃给药，每天上午给药1次，对照组喂等量的0.9%氯化钠溶液，连续给药满4周。最后一次给药24小时后耳缘静脉采血。
1.2药物及试剂：决奈达隆，类白色片，批号：HK_59499，由赛诺菲安万特制药有限公司生产；总T4，总T3试剂盒为进口雅培试剂，丙氨酸氨基转移酶（ALT），门冬氨酸氨基转移酶（AST），谷氨酞转肽酶（γ_GGT），碱性磷酸酶（ALP）试剂盒为生化测定用试剂盒均为宁波市慈城生化试剂厂产品。
1.3实验方法：
1.3.1称重：给药开始后每3天称重一次，均于早晨空腹称量，根据体重变化调整用药量。
1.3.2血清生化指标检测：末次给药后1天，耳缘静脉取血，分离血清，试剂盒方法测定ALT、AST、ALP、γ_GGT，血清T3、T4检测采用放射免疫学方法。
1.4统计学处理：应用SPSS16.0数据包进行数据处理，采用随机单因素方差分析，行正态性检验及方差齐性检验，方差齐性行LSD检验，方差不齐则下行Welch矫正，行DunnettT3检验，数据以（x-±s），Spearman相关系数做剂量水平与甲状腺功能、肝功能关系，双侧检验以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1决奈达隆对体重的影响：LDR组及HDR组出现2例体重下降，两组体重增长量小于对照组，但不存在统计学差异。三组初始体重及4周后体重差异无统计学意义（P>0.05）。
3讨论
胺碘酮可通过高碘效应、自由基积聚、自身免疫和药物本身作用等导致甲状腺激素合成代谢障碍、甲状腺滤泡细胞直接损伤，最终引起甲状腺功能障碍[1，2]。决奈达隆由于不含碘原子可降低高碘效应诱发甲状腺功能异常的发生[2]，但其离子通道阻滞效应却逊色于胺碘酮，可增加Ⅲ/Ⅳ级心力衰竭患者的死亡率[5]。针对决奈达隆安全性进行了大量研究，对于其毒副作用存在争议[1～8]。
有研究发现决奈达隆可引起T3、T4水平降低，但rT3、血脂水平未见异常，体重增长减慢[2]。决奈达隆及其代谢物选择性抑制甲状腺激素受体_α1（TRα1），对Ⅰ型脱碘酶则无作用，引起TSH、T3、T4水平降低[2，4]。但其他多项研究均未得出决奈达隆导致甲状腺功能障碍和体重异常的证据[6，7]。决奈达隆用于临床后出现多例肝功异常甚至肝衰竭的报道[3，4]，ATHENA研究发现2291例入组者中有12位出现肝功能障碍[6]，在EURIDIS/ADONIS研究中肝损发生率达到12%[7]。2011年FDA发布决奈达隆可导致严重肝脏损伤的消息，但对于决奈达隆导致肝功能障碍的机制尚不明确，可能与胺碘酮导致肝功能损伤的机制相似，例如线粒体损伤，氧化磷酸化障碍等导致细胞坏死[8]。
本研究发现决奈达隆对T3、T4水平无明显影响，这与其他多项研究相符，但与之前不同的是本实验采用家兔作为试验动物，剂量为100mg/（kg-1·d-1），饲养时间长于前述试验，提示决奈达隆在100mg/（kg-1·d-1）不会导致甲状腺功能障碍。至于再大剂量是否可导致甲状腺功能异常，有待于进一步探讨。决奈达隆高剂量组ALT、ALP水平较其他两组上升，其中可见部分HDR组ALT水平高于对照组95%可信区间上限的2倍以上，甚至最大值为2.8倍，提示存在个体差异和剂量依赖，但相关性分析却未见异常，可能与每组例数非大剂量有关，需进一步验证。决奈达隆组体重增长量小于对照组，呈剂量依赖性趋势，且出现2例负增长的情况，其机制可能涉及到决奈达隆抑制TRα1等造成摄食降低有关，但对于决奈达龙导致那种体重构成成分生长减慢尚不明确。
综述所述，决奈达隆可导致轻度肝功能异常，但其病理生理机制不明，对体重增长可能有抑制作用，但对甲状腺功能无影响。提示应用决奈达隆之前和期间应定期检测肝功能，对于决奈达隆是否能带来体重下降获益及其机制需要进一步探讨。
参考文献
[1]江力勤，王志刚，季玉珍.胺碘酮对SD大鼠甲状腺功能及形态影响的实验研究[J].中国临床药理学与治疗学，2012，17（5）：508-512.
[2]Van Beeren HC， Kwakkel J， Ackermans MT， et al. Action of specific thyroid hormone receptorα（1） and β（1）antagonists in the central and peripheral regulation of thyroid hormone metabolism in the rat[J]. Thyroid，2012， 22（12）：1275-1282.
[3]Joghefaei N， Weirich G， Huber W. Acute liver failure associated with dronedarone[J]. Circ Arrhythm Electrophysio1，2011，4：592-593.
[4]赵圣刚，陈善浆，张冉，等.决奈达隆和胺碘酮对大鼠肝脏功能及组织的影响[J].中国心脏起搏与心电生理学杂志，2013，27（5）：441-444.
[5]Kober L， Torp_Pederson C， McMurray J， et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure （the ANDROMEDA study）[J]. N Engl J Med，2008，358：2678-2687.
[6]Hohnloser SH， Crijns HJ， Van Eickels M， et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation （the ATHENA trial）[J]. N Engl J Med，2009，360：668-678.
[7]Said SM， Esperer HD， Kluba K， et al. Efficacy and safety profile of dronedarone in clinical practice. Results of the Magdeburg Dronedarone Registry （MADRE study）[J]. Inter J Cardio，2012，167（6）：2600-2604.
[8]Gaetano Serviddio， Francesco Bellanti， Anna Maria Giudetti， et al. Mitochondrial oxidative stress and respiratory chain dysfunction account for liver toxicity during amiodarone but not dronedarone administration[J]. Free Radical Biology & Medicine，2011，51：2234-2242.
（收稿日期：2013_12_11）