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【中图分类号】R733.72【文獻标识码】A【文章编号】1632-5281（2016）1
[摘要]x自身免疫性皮肤病是机体免疫系统对自身皮肤组织细胞发生免疫应答，造成细胞破坏或组织损伤的疾病。其病因尚未明确，治疗困难。研究表明，多种自身免疫性皮肤病易伴发贫血，且二者在发病机制上密切相关。探索贫血在自身免疫性皮肤病中的具体作用，对于自身免疫性皮肤病的机制研究和治疗具有重要意义。
[关键词] 自身免疫性皮肤病；贫血；发病机制
[Abstract]x Autoimmune skin disease is the disease which caused by immune system attacking own skin cell and leading to the cell and tissue damage. The cause of autoimmune skin disease has not been clear and it’s difficult to treat. Researches suggest that multiple kinds of autoimmune skin disease are often associated with anemia， and they are closely related to the pathogenesis. To explore the specific role of anemia in autoimmune skin disease， which is significant for the pathogenesis and treatment of autoimmune skin disease.
[Key words] Autoimmune skin disease； Anemia； Pathogenesis
自身免疫性皮肤病是指机体免疫系统对自身皮肤组织细胞发生免疫应答，造成细胞破坏或组织损伤的疾病，如系统性红斑狼疮、白癜风、斑秃、大疱性类天疱疮、皮肌炎、硬皮病等。贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。常见的贫血包括缺铁性贫血（IDA）、慢性病性贫血（ACD）、恶性贫血、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、再生障碍性贫血（AA）、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）等。研究表明，自身免疫性皮肤病易伴发贫血，且贫血可影响自身免疫性皮肤病的发展与转归。此外，有研究表明，二者在发病机制方面密切相关，相互影响。作者拟就自身免疫性皮肤病与贫血的研究现状，作一简要综述。
1.系统性红斑狼疮与贫血
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫异常引起多脏器多系统功能损害的疾病。国内外均有报道SLE患者易伴有血液系统受累，其中以贫血最为常见[1-2]。赵海丰等[3]发现60例SLE并发贫血患者中，以AIHA首诊者6例，AA首诊者2例，PRCA首诊者1例。国外也有报道部分SLE患者以“AIHA”、“PRCA”为首诊疾病[4-5]，表明SLE患者在临床可能被误诊为血液系统疾病。因此，临床初诊时若发现血液学异常，应注意询问病史，其有无面部蝶形红斑、光敏感、关节炎、精神症状等表现，做相关的免疫学检查，并注意随访，以防误诊漏诊。罗雄燕等[6]发现，在SLE伴发贫血类型中，伴发AIHA的患者多表现为中、重度贫血，且与无贫血的SLE患者相比，合并AIHA的SLE患者出现关节炎、肾脏损害的程度更重。此外，Jeffries等[7]研究表明并发AIHA的SLE患者可能发病时间较早，出现癫痫发作、浆膜炎及其他血细胞减少的可能性更大。以上提示贫血的发生可能导致SLE的误诊，并影响SLE的严重程度与疾病的转归。
有研究表明，SLE患者并发AIHA的主要机制在于其体内产生大量的多克隆免疫球蛋白和自身抗体，红细胞经抗体包被与具有Fc段受体的巨噬细胞及补体结合而被破坏，进而导致贫血。而SLE并发AA的可能是由于SLE患者骨髓中网状纤维增生或合并骨髓纤维化，改变正常的造血环境，从而影响造血干细胞的分化、增殖。研究表明，多种炎性细胞因子如IFN-?、TNF-á、IL-1?等是SLE发病的关键分子[8]，而这些因子表达升高可以通过抑制原始红细胞的增殖和促红细胞生成素（EPO）生成，参与ACD的发病。另外，SLE患者常伴有铁的转运及利用异常，沈建箴等[9]发现SLE患者红细胞苍白区增大，且1/3以上患者出现骨髓内外铁含量明显减少，表明SLE患者易出现IDA。此外，SLE患者多见于青春期、生育期女性，常可因铁的需求量增加、偏食及月经量过多引起IDA。
2.白癜风与贫血
白癜风（vitiligo）是一种常见的色素脱失性疾病，以表皮黑素细胞被破坏为主要特征。其发病机制尚未完全阐明，遗传、氧化应激及自身免疫是其发病的重要因素。Alkhateeb A[10]等发现2078例白癜风患者中，伴发恶性贫血37例（1.78%），而在患者的8034例直系亲属中，79例（0.98%）存在恶性贫血，均高于恶性贫血在正常人群中的发病比例，提示二者可能具有相同的基因易感性。G?nül M[11]等报道的93例白癜风患者中，19%的患者血清铁蛋白降低，12%的患者血清铁水平降低，这提示白癜风患者可伴发IDA。研究表明，铁元素参与细胞色素及细胞色素氧化酶的合成，影响线粒体电子传递。而铁缺乏可使线粒体的电子传递链活性下降，进而导致ROS等过氧化物产生增多，同时降低抗氧化酶如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等的活性[12]，影响机体氧化与抗氧化的平衡，而氧化应激已被证实是白癜风发病的关键环节，这可能是二者伴发的重要原因。
3.斑秃与贫血
斑秃（alopecia areata）是一种非瘢痕性斑片状脱发，可发生于身体有毛发的部位。目前研究认为，斑秃是毛囊T细胞介导的自身免疫性疾病。斑秃常伴发恶性贫血[13]，这可能与斑秃患者体内存在胃壁细胞抗体，影响造血原料维生素B12的吸收有关[14]。此外，研究表明，斑秃患者可出现不同程度缺铁性贫血[15]。而铁的缺乏将使各类含铁酶或铁依赖酶的功能受到影响，抑制DNA和蛋白质合成，导致能量代谢障碍，而T细胞的增殖和分化也受其影响。国内外均有研究表明IDA患者CD4+T细胞比例减少，CD8+T细胞比例升高[16-17]，而斑秃与细胞免疫，尤其与CD8+T细胞的数目及活化关系密切。另外，红细胞缺铁会影响粒细胞及血小板的生成，进而影响某些细胞因子及生长因子如白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源生长因子（PDGF）等的产生。研究表明上述因子可诱导CD8+T细胞的增殖，且对毛囊角质形成细胞的生长具有负向调节作用[18]。此外，研究表明纠正IDA后，会显著提高斑秃的治疗效果[19]。以上均提示IDA可能影响斑秃的发病及治疗。 4.其他自身免疫性皮膚病与贫血
其他自身免疫性皮肤病如大疱性类天疱疮、皮肌炎、硬皮病等均可伴发贫血。Fujimura T等[20]报道1例大疱性类天疱疮患者伴发AA，并推测Th17细胞和IL-17可能在两者的发病机制上产生一定的作用。Jung KD等[21]报道1例皮肌炎伴发AIHA，且皮损程度更为严重，两者的发生可能与体液免疫，尤其与自身抗体的产生密切相关。此外，文献报道，系统性硬皮病累及胃肠道时，导致铁吸收障碍，可引起缺铁性贫血[22]。
5.结语
综上所述，贫血是一种十分常见的临床症状，越来越多的研究发现，在临床和发病机制上，自身免疫性皮肤病与贫血存在密切联系，并相互影响。贫血可参与自身免疫性皮肤病的发病，并影响某些疾病如斑秃的治疗效果。进一步探索贫血在自身免疫性皮肤病中的具体作用及大样本临床研究，对于自身免疫性皮肤病的机制研究和治疗具有重要意义。
[参考文献]
[1] Font J，Cervera R，Ramos-Casals M，et al. Clusters of clinical and immunologic features in systemic lupus erythematosus： analysis of 600 patients from a single center[J]. Sem in Arthritis R heum，2004，33（4）： 217- 230.
[2] 朱静，周彬，吴小丹，等. 系统性红斑狼疮120例血液学变化[J].西部医学，2003，6（1）：47-48.
[3] 赵海丰，杜伟廷，李尚珠，等. 60例系统性红斑狼疮并发贫血的分析[J].中国实验血液学杂志，2009，17（3）：746-749.
[4] Kao AH，Manzi S，Ramsey- Gold man R. Review of ACR hematologic criteria in systemic lupus erythematosus[J]. Lupus，2004 ；13（11）： 865- 868.
[5] Ideguchi H，Ohno S，Ishigatsubo Y. A case of purered cell aplasia and systemic lupus erythematosus caused by human parvovirus B19 in fection[J]. Rheumatol Int，2007，27（4） ： 411- 414.
[6] 罗雄燕，吴凤霞，武丽君，等. 系统性红斑狼疮并发贫血的类型分析[J]. 中华临床医师杂志，2010，4（10）：1803-1807.
[7] Jeffries M，Hamadeh F，Aberle T，et al. Haemolytic anaemia in a multir ethnic cohort of lupus patients： a clinical and serological perspective[J].Lupus，2008，17（8）： 739-743.
[8] Garcia Tello A，Villegas Martnez A，Gonzlez Fernndez A F. Hematological abnormalities in patients with systemic lupus erythematosus[J]. An Med Interma， 2002，19（10）： 539 -543.
[9] 沈建箴. SLE患者贫血与铁代谢异常[J]. 中华皮肤科杂志，1991，24（5） ： 332.
[10] Alkhateeb A1， Fain PR， Thody A，et al. Epidemiology of vitiligo and associated autoimmune diseases in Caucasian probands and their families[J].Pigment Cell Res，2003，16（3）：208-214.
[11] G?nül M， Cakmak SK， O?uz D，et al. Profile of vitiligo patients attending a training and research hospital in Central Anatolia： a retrospective study[J].J Dermatol，2012，39（2）：156-159.
[12] Tiwari AK，Mahdi AA，Zahra F，et al. Evaluation of oxidative stress and antioxidant status in pregnant anemic women[J].Indian J Clin Biochem，2010，25（4）：411-418.
[13] Hordinsky M，Ericson M. Autoimmunity： Alopecia areata[J]. J Investig Dermatol Symp Proc，2004，（9）：73–78.
[14] Friedmann PS. Alopecia areata and auto-immunity[J]. Br J Dermatol，1981，（105）：153–157.
[15] White M，Currie J，Williams M. A study of the tissue ironstatus of patients with alopecia areata[J]. Br J Dermatol，1994，（130）：261-263. [16] 王雪莲，孙丽华. 补充铁剂治疗对缺铁性贫血患者免疫功能的影响[J]. 山东医药，2014，54（20）：68-69.
[17] Das I，Saha K，Mukhopadhyay D，et al. Impact of iron deficiency anemia on cell-mediated and humoral immunity in children： A case control study[J]. J Nat Sci Biol Med，2014，5（1）：158-163.
[18] 李敏，劉琴. 斑秃发病机制中相关因子的研究进展[J]. 国际皮肤性病学杂志，2011，37（3） ：143-145.
[19] 王于斌. 斑秃合并贫血16例临床分析[J]. 中国社区医师，2012，14（32）：60-61.
[20] Fujimura T，Kakizaki A，Kambayashi Y，et al. Bullous Pemphigoid Accompanied by Aplastic Anemia： The Induction of IL-17-Producing Cells in the AffectedAreas of the Skin[J]. Case Rep Dermatol，2012，4（3）：211-214.
[21] Jung KD， Kim PS，Park HY，et al. Dermatomyositis associated with general-
ized subcutaneous edema and Evans syndrome[J]. J Am Acad Dermatol，2012，66
（1）：144-147.
[22] Fábián G，Tóvári E， Baranyay F，et al. Watermelon-stomach as a cause of chronic iron deficiency anemia in a patient with systemic sclerosis[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，1999，12（2）：161-164.
作者单位：陕西 西安，第四军医大学（程校衔）；第四军医大学皮肤病医院（李春英）
作者简介：程校衔，硕士研究生，研究方向：白癜风与缺铁性贫血
通讯作者：李春英
[摘要]x自身免疫性皮肤病是机体免疫系统对自身皮肤组织细胞发生免疫应答，造成细胞破坏或组织损伤的疾病。其病因尚未明确，治疗困难。研究表明，多种自身免疫性皮肤病易伴发贫血，且二者在发病机制上密切相关。探索贫血在自身免疫性皮肤病中的具体作用，对于自身免疫性皮肤病的机制研究和治疗具有重要意义。
[关键词] 自身免疫性皮肤病；贫血；发病机制
[Abstract]x Autoimmune skin disease is the disease which caused by immune system attacking own skin cell and leading to the cell and tissue damage. The cause of autoimmune skin disease has not been clear and it’s difficult to treat. Researches suggest that multiple kinds of autoimmune skin disease are often associated with anemia， and they are closely related to the pathogenesis. To explore the specific role of anemia in autoimmune skin disease， which is significant for the pathogenesis and treatment of autoimmune skin disease.
[Key words] Autoimmune skin disease； Anemia； Pathogenesis
自身免疫性皮肤病是指机体免疫系统对自身皮肤组织细胞发生免疫应答，造成细胞破坏或组织损伤的疾病，如系统性红斑狼疮、白癜风、斑秃、大疱性类天疱疮、皮肌炎、硬皮病等。贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。常见的贫血包括缺铁性贫血（IDA）、慢性病性贫血（ACD）、恶性贫血、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、再生障碍性贫血（AA）、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）等。研究表明，自身免疫性皮肤病易伴发贫血，且贫血可影响自身免疫性皮肤病的发展与转归。此外，有研究表明，二者在发病机制方面密切相关，相互影响。作者拟就自身免疫性皮肤病与贫血的研究现状，作一简要综述。
1.系统性红斑狼疮与贫血
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫异常引起多脏器多系统功能损害的疾病。国内外均有报道SLE患者易伴有血液系统受累，其中以贫血最为常见[1-2]。赵海丰等[3]发现60例SLE并发贫血患者中，以AIHA首诊者6例，AA首诊者2例，PRCA首诊者1例。国外也有报道部分SLE患者以“AIHA”、“PRCA”为首诊疾病[4-5]，表明SLE患者在临床可能被误诊为血液系统疾病。因此，临床初诊时若发现血液学异常，应注意询问病史，其有无面部蝶形红斑、光敏感、关节炎、精神症状等表现，做相关的免疫学检查，并注意随访，以防误诊漏诊。罗雄燕等[6]发现，在SLE伴发贫血类型中，伴发AIHA的患者多表现为中、重度贫血，且与无贫血的SLE患者相比，合并AIHA的SLE患者出现关节炎、肾脏损害的程度更重。此外，Jeffries等[7]研究表明并发AIHA的SLE患者可能发病时间较早，出现癫痫发作、浆膜炎及其他血细胞减少的可能性更大。以上提示贫血的发生可能导致SLE的误诊，并影响SLE的严重程度与疾病的转归。
有研究表明，SLE患者并发AIHA的主要机制在于其体内产生大量的多克隆免疫球蛋白和自身抗体，红细胞经抗体包被与具有Fc段受体的巨噬细胞及补体结合而被破坏，进而导致贫血。而SLE并发AA的可能是由于SLE患者骨髓中网状纤维增生或合并骨髓纤维化，改变正常的造血环境，从而影响造血干细胞的分化、增殖。研究表明，多种炎性细胞因子如IFN-?、TNF-á、IL-1?等是SLE发病的关键分子[8]，而这些因子表达升高可以通过抑制原始红细胞的增殖和促红细胞生成素（EPO）生成，参与ACD的发病。另外，SLE患者常伴有铁的转运及利用异常，沈建箴等[9]发现SLE患者红细胞苍白区增大，且1/3以上患者出现骨髓内外铁含量明显减少，表明SLE患者易出现IDA。此外，SLE患者多见于青春期、生育期女性，常可因铁的需求量增加、偏食及月经量过多引起IDA。
2.白癜风与贫血
白癜风（vitiligo）是一种常见的色素脱失性疾病，以表皮黑素细胞被破坏为主要特征。其发病机制尚未完全阐明，遗传、氧化应激及自身免疫是其发病的重要因素。Alkhateeb A[10]等发现2078例白癜风患者中，伴发恶性贫血37例（1.78%），而在患者的8034例直系亲属中，79例（0.98%）存在恶性贫血，均高于恶性贫血在正常人群中的发病比例，提示二者可能具有相同的基因易感性。G?nül M[11]等报道的93例白癜风患者中，19%的患者血清铁蛋白降低，12%的患者血清铁水平降低，这提示白癜风患者可伴发IDA。研究表明，铁元素参与细胞色素及细胞色素氧化酶的合成，影响线粒体电子传递。而铁缺乏可使线粒体的电子传递链活性下降，进而导致ROS等过氧化物产生增多，同时降低抗氧化酶如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等的活性[12]，影响机体氧化与抗氧化的平衡，而氧化应激已被证实是白癜风发病的关键环节，这可能是二者伴发的重要原因。
3.斑秃与贫血
斑秃（alopecia areata）是一种非瘢痕性斑片状脱发，可发生于身体有毛发的部位。目前研究认为，斑秃是毛囊T细胞介导的自身免疫性疾病。斑秃常伴发恶性贫血[13]，这可能与斑秃患者体内存在胃壁细胞抗体，影响造血原料维生素B12的吸收有关[14]。此外，研究表明，斑秃患者可出现不同程度缺铁性贫血[15]。而铁的缺乏将使各类含铁酶或铁依赖酶的功能受到影响，抑制DNA和蛋白质合成，导致能量代谢障碍，而T细胞的增殖和分化也受其影响。国内外均有研究表明IDA患者CD4+T细胞比例减少，CD8+T细胞比例升高[16-17]，而斑秃与细胞免疫，尤其与CD8+T细胞的数目及活化关系密切。另外，红细胞缺铁会影响粒细胞及血小板的生成，进而影响某些细胞因子及生长因子如白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源生长因子（PDGF）等的产生。研究表明上述因子可诱导CD8+T细胞的增殖，且对毛囊角质形成细胞的生长具有负向调节作用[18]。此外，研究表明纠正IDA后，会显著提高斑秃的治疗效果[19]。以上均提示IDA可能影响斑秃的发病及治疗。 4.其他自身免疫性皮膚病与贫血
其他自身免疫性皮肤病如大疱性类天疱疮、皮肌炎、硬皮病等均可伴发贫血。Fujimura T等[20]报道1例大疱性类天疱疮患者伴发AA，并推测Th17细胞和IL-17可能在两者的发病机制上产生一定的作用。Jung KD等[21]报道1例皮肌炎伴发AIHA，且皮损程度更为严重，两者的发生可能与体液免疫，尤其与自身抗体的产生密切相关。此外，文献报道，系统性硬皮病累及胃肠道时，导致铁吸收障碍，可引起缺铁性贫血[22]。
5.结语
综上所述，贫血是一种十分常见的临床症状，越来越多的研究发现，在临床和发病机制上，自身免疫性皮肤病与贫血存在密切联系，并相互影响。贫血可参与自身免疫性皮肤病的发病，并影响某些疾病如斑秃的治疗效果。进一步探索贫血在自身免疫性皮肤病中的具体作用及大样本临床研究，对于自身免疫性皮肤病的机制研究和治疗具有重要意义。
[参考文献]
[1] Font J，Cervera R，Ramos-Casals M，et al. Clusters of clinical and immunologic features in systemic lupus erythematosus： analysis of 600 patients from a single center[J]. Sem in Arthritis R heum，2004，33（4）： 217- 230.
[2] 朱静，周彬，吴小丹，等. 系统性红斑狼疮120例血液学变化[J].西部医学，2003，6（1）：47-48.
[3] 赵海丰，杜伟廷，李尚珠，等. 60例系统性红斑狼疮并发贫血的分析[J].中国实验血液学杂志，2009，17（3）：746-749.
[4] Kao AH，Manzi S，Ramsey- Gold man R. Review of ACR hematologic criteria in systemic lupus erythematosus[J]. Lupus，2004 ；13（11）： 865- 868.
[5] Ideguchi H，Ohno S，Ishigatsubo Y. A case of purered cell aplasia and systemic lupus erythematosus caused by human parvovirus B19 in fection[J]. Rheumatol Int，2007，27（4） ： 411- 414.
[6] 罗雄燕，吴凤霞，武丽君，等. 系统性红斑狼疮并发贫血的类型分析[J]. 中华临床医师杂志，2010，4（10）：1803-1807.
[7] Jeffries M，Hamadeh F，Aberle T，et al. Haemolytic anaemia in a multir ethnic cohort of lupus patients： a clinical and serological perspective[J].Lupus，2008，17（8）： 739-743.
[8] Garcia Tello A，Villegas Martnez A，Gonzlez Fernndez A F. Hematological abnormalities in patients with systemic lupus erythematosus[J]. An Med Interma， 2002，19（10）： 539 -543.
[9] 沈建箴. SLE患者贫血与铁代谢异常[J]. 中华皮肤科杂志，1991，24（5） ： 332.
[10] Alkhateeb A1， Fain PR， Thody A，et al. Epidemiology of vitiligo and associated autoimmune diseases in Caucasian probands and their families[J].Pigment Cell Res，2003，16（3）：208-214.
[11] G?nül M， Cakmak SK， O?uz D，et al. Profile of vitiligo patients attending a training and research hospital in Central Anatolia： a retrospective study[J].J Dermatol，2012，39（2）：156-159.
[12] Tiwari AK，Mahdi AA，Zahra F，et al. Evaluation of oxidative stress and antioxidant status in pregnant anemic women[J].Indian J Clin Biochem，2010，25（4）：411-418.
[13] Hordinsky M，Ericson M. Autoimmunity： Alopecia areata[J]. J Investig Dermatol Symp Proc，2004，（9）：73–78.
[14] Friedmann PS. Alopecia areata and auto-immunity[J]. Br J Dermatol，1981，（105）：153–157.
[15] White M，Currie J，Williams M. A study of the tissue ironstatus of patients with alopecia areata[J]. Br J Dermatol，1994，（130）：261-263. [16] 王雪莲，孙丽华. 补充铁剂治疗对缺铁性贫血患者免疫功能的影响[J]. 山东医药，2014，54（20）：68-69.
[17] Das I，Saha K，Mukhopadhyay D，et al. Impact of iron deficiency anemia on cell-mediated and humoral immunity in children： A case control study[J]. J Nat Sci Biol Med，2014，5（1）：158-163.
[18] 李敏，劉琴. 斑秃发病机制中相关因子的研究进展[J]. 国际皮肤性病学杂志，2011，37（3） ：143-145.
[19] 王于斌. 斑秃合并贫血16例临床分析[J]. 中国社区医师，2012，14（32）：60-61.
[20] Fujimura T，Kakizaki A，Kambayashi Y，et al. Bullous Pemphigoid Accompanied by Aplastic Anemia： The Induction of IL-17-Producing Cells in the AffectedAreas of the Skin[J]. Case Rep Dermatol，2012，4（3）：211-214.
[21] Jung KD， Kim PS，Park HY，et al. Dermatomyositis associated with general-
ized subcutaneous edema and Evans syndrome[J]. J Am Acad Dermatol，2012，66
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[22] Fábián G，Tóvári E， Baranyay F，et al. Watermelon-stomach as a cause of chronic iron deficiency anemia in a patient with systemic sclerosis[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，1999，12（2）：161-164.
作者单位：陕西 西安，第四军医大学（程校衔）；第四军医大学皮肤病医院（李春英）
作者简介：程校衔，硕士研究生，研究方向：白癜风与缺铁性贫血
通讯作者：李春英