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【中图分类号】R541.6【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2014）09
【摘要】目的 观察左室射血分数保留的心力衰竭（HFPEF）患者血清胱抑素C（CysC）水平，探讨其与患者预后的关系。方法选择血肌酐正常的HFPEF患者164例，以血清CysC的四分位间距将所有患者分为四组[CysC≤1.10mg/L、 CysC（1.11-1.27mg/L）、CysC（1.28-1.65mg/L）、CysC（>1.65mg/L）]，比较四组患者12个月内因心力衰竭再住院率及全因死亡率。结果四组因心力衰竭再住院率（依次为19.5%、29.3%、36.6%、53.6%）、全因死亡率（依次为2.4%、9.7%、17.1%、24.4%）及联合终点发生率（依次为21.9%、39.0%、53.6%、73.2%）存在显著差异（P<0.01）；CysC预测终点事件的ROC曲线下面积为0.886，NT-ProBNP预测终点事件的ROC曲线下面积为0.867，异有统计学意义（P<0.01）。结论 血清CysC水平与HFPEF预后关系密切，可作为评估HFPEF预后的一项新指标。
【关键词】胱抑素C；氨基末端脑钠肽；左室射血分数保留的心力衰竭；预后
随着社会老龄化趋势的加快，心力衰竭患者逐年增多。研究[1-2]显示，左室射血分数保留的心力衰竭（HFPEF）发病率占心力衰竭总发病人数的40%-71%，平均约56%，且有逐渐上升趋势。HFPEF预后略好于射血分数减少的心力衰竭（HFREF），或与其相当[3]。由于HFPEF患者左室射血分数（LVEF）接近正常，无明显左心室扩大，其预后较HFREF更加难以判断。胱抑素C（CysC）是近年来发现的评价肾功能的较敏感指标，研究[4]证实CysC还参与诸多心血管疾病的病理生理过程，是独立于肾功能和其它危险因素以外的心血管事件预测因子。本研究旨在了解CysC与HFPEF患者预后的关系，探讨其在HFPEF预后评估中的价值。
1 资料与方法
1.1研究对象 选取2012年1月-2013年1月在我院住院，临床资料完整且血肌酐正常的HFPEF患者164例，其中女94例、男70例，年龄47～85（65.2±15.4）岁。HFPEF的诊断按照2008年ESC心力衰竭指南推荐标准：（1）具有心力衰竭的症状和（或）体征；（2）左室收缩功能正常或轻度异常（LVEF≥45%-50%）；（3）具有左室舒张功能异常的证据；（4）除外心脏瓣膜病、心肌病（限制型或肥厚型）、心包炎等相关疾病。所有患者均依据指南并结合具体临床情况给予规范化的药物治疗，包括地高辛、利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI或ARB类药物等。
1.2 方法
1.2.1 临床资料收集 患者入院后详细记录性别、年龄、病史（高血压、冠心病等）、血清肌酐、血清CysC、血清NT-ProBNP、纽约心功能分级、LVEF等指标。采用贝克曼公司AU5421全自动生化仪以苦味酸法、免疫比浊法分别检测血清肌酐、CysC浓度，试剂盒分别由四川迈克公司、上海申能-德赛公司提供；NT-ProBNP浓度的测定采用Roche CobasE601电化学发光免疫检测系统，试剂由罗氏公司提供；采用飞利浦ie33彩色超声仪以二维改良Simpson's法测得左室射血分数。
1.2.2 分组及随访 以血清CysC浓度的四分位间距将所有患者分为四组[CysC≤1.10mg/L、 CysC（1.11-1.27mg/L）、Cys C（1.28-1.65 mg/L）、CysC（>1.65mg/L）] 。通过电话询问、门诊、再住院资料等方式随访患者生存情况，随访终点事件为因心力衰竭再住院及全因死亡，随访时间截止至2014年1月。
1.2.3统计学方法 采用SPSS17.0统计软件分析处理全部数据。计数资料用率（%）表示 ，采用χ2检验；计量资料以x±s表示，采用方差分析；采用受试者工作曲线（ROC曲线）评价CysC、NT-ProBNP预测终点事件的准确性；ROC曲线下面积比较采用Z检验；采用Kapla-Meier法绘制生存曲线；以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者临床资料比较 各组患者在年龄、性别、病因构成（冠心病、高血压病）、左室射血分数方面无显著差异（P>0.05）；随着血清CysC浓度的增高，NYHAⅢ-Ⅳ级患者所占比例、血肌酐水平、NT-ProBNP水平均逐渐增高，四组比较差异有统计学意义（P<0.01）。
2.2 CysC与HFPEF预后的关系 在一年随访期内，四组因心力衰竭再住院发生率（依次为19.5%、29.3%、36.6%、53.6%）、全因死亡率（依次为2.4%、9.7%、17.1%、24.4%）及联合终点事件发生率（依次为21.9%、39.0%、53.6%、73.2%）存在显著差异（P<0.01），见表1；四组患者无事件累积生存率存在显著差异（P<0.01），生存曲线见图1。CysC预测终点事件的ROC曲线下面积为0.886，NT-ProBNP预测终点事件ROC曲线下面积为0.867，两者比较差异有统计学意义（P<0.01），ROC曲线见图2。
3讨论
既往研究[5-6]主要从肾脏和非肾脏两方面机制阐述了CysC与心力衰竭患者预后的关系。心力衰竭患者由于血流动力学紊乱、神经内分泌异常激活以及药物影响等原因可引起肾功能损害。肾功能储备是影响心力衰竭患者预后的重要因素，早期识别肾功能损害对心力衰竭患者危险分层及预后评估具有重要意义[5]。CysC是新近发现的评价肾功能的一项敏感性好、特异性高的指标，能反映肾小球滤过膜通透性的早期变化，对判断早期肾功能损害较血清肌酐更加灵敏[7]。本研究中入选的患者血肌酐浓度均在正常范围，但随着CysC浓度的增高，各组患者因心力衰竭再住院率和全因死亡率呈明显增加趋势，故我们认为以CysC作为评价HFPEF患者预后比血肌酐更加敏感可靠。 CysC是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，近年来的研究[4]证实CysC参与了诸多心血管疾病的病理生理过程，涉及炎症反应、抑制酶与激素前体活性等方面，是独立于肾功能和其它危险因素以外的心血管事件重要预测因子。在心力衰竭的发病机制上，CysC参与左心室重构的过程，主要是增加左心室壁厚度，降低心肌顺应性，进而导致舒张功能不全[8]。CysC浓度越高的患者左心室肥厚和舒张功能不全越严重[9]。Moran等的研究[6]发现CysC是发生舒张性心力衰竭的独立预测因子。因此，血清CysC水平对于HFPEF患者更具有重要意义。在本研究中，随着血清CysC浓度的增高，患者因心力衰竭再住院率和全因死亡率呈明显增加趋势，表明血清CysC水平与HFPEF预后关系密切，对判断HFPEF患者预后有较高价值。
目前LVEF、左心室大小、NT-ProBNP在心力衰竭危险分层和预后评估中的作用已得到广泛认可。由于HFPEF患者LVEF、左心室大小无明显异常，故LVEF、左心室大小在HFPEF预后评估中的价值有限。而NT-ProBNP对心室容量负荷较敏感，心衰患者在接受利尿剂等治疗后NT-ProBNP水平可出现明显下降[10]。血清CysC的含量较稳定，其浓度不受年龄、性别、肌肉量等因素的影响，也不受大多数药物以及炎症的影响。在本研究中，CysC预测终点事件的ROC曲线下面积大于NT-ProBNP的曲线下面积（0.886 VS 0.867，P<0.01），表明CysC对HFPEF预后的判断价值优于NT-ProBNP。
综上所述，本研究的结果表明血清CysC浓度与HFPEF患者的预后关系密切，可作为评估HFPEF患者预后的一项新指标。CysC检测价格低廉，重复性好，便于动态观察，值得临床推广。
参考文献
[1]Borlaug BA，Redfield MM. Diastolic and systolic heart failure are distinct phenotypes within the heart failure spectrum.[J] Circulation，2011，123（18）： 2006-2013.
[2]Steinberg BA， Zhao X， Heidenreich PA，et al. Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction： prevalence， therapies， and outcomes. [J] Circulation，2012，126（1）：65-75.
[3]Owan TE， Hodge DO， Herges RM， et al.Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction.[J] N Engl J Med，2006，20：355（3）：251-259.
[4]Sarnak MJ，Kalz R，Stehman-Breen CO，at a1.Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults.[J]Ann Intern Med，2005，142（7）：497-505.
[5]Hillege HL， Nitsch D， Pfeffer MA， et al. Renal function as a predictor of outcome in a broad spectrum of patients with heart failure.[J] Circulation，2006；113：671-678.
[6]Moran A， Katz R， Smith NL，etal.Cystatin C concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure[J].J Card Fail， 2008，14（1）：19-26 .
[7]Shlipak MG， Katz R， Sarnak MJ，et al.Cystatin C and prognosis for cardiovascular and kidney outcomesin elderly personswithout chronic kidney disease.[J]Ann Intern Med，2006；145：237-246.
[8]Patel PC， Ayers CR， Murphy SA， et al. Association of Cystatin C with left ventricular structure and function： the Dallas Heart Study.[J]Circ Heart Fail， 2009；2：98-104.
[9]Ix JH， ShlipakMG，ChertowGM，etal.Cystatin C， left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction： data from the Heart and Soul Study.[J]J Card Fail， 2006，12（8）：601-607.
[10]Carrasco-Sanchez FJ， Galisteo-Almeda L，Paez-RubioI，et al. Prognostic value of cystatin C on admission in heart failure with preserved ejection fraction.[J]Journal of Cardiac Failure， 2011，17（1）：31-38.
【摘要】目的 观察左室射血分数保留的心力衰竭（HFPEF）患者血清胱抑素C（CysC）水平，探讨其与患者预后的关系。方法选择血肌酐正常的HFPEF患者164例，以血清CysC的四分位间距将所有患者分为四组[CysC≤1.10mg/L、 CysC（1.11-1.27mg/L）、CysC（1.28-1.65mg/L）、CysC（>1.65mg/L）]，比较四组患者12个月内因心力衰竭再住院率及全因死亡率。结果四组因心力衰竭再住院率（依次为19.5%、29.3%、36.6%、53.6%）、全因死亡率（依次为2.4%、9.7%、17.1%、24.4%）及联合终点发生率（依次为21.9%、39.0%、53.6%、73.2%）存在显著差异（P<0.01）；CysC预测终点事件的ROC曲线下面积为0.886，NT-ProBNP预测终点事件的ROC曲线下面积为0.867，异有统计学意义（P<0.01）。结论 血清CysC水平与HFPEF预后关系密切，可作为评估HFPEF预后的一项新指标。
【关键词】胱抑素C；氨基末端脑钠肽；左室射血分数保留的心力衰竭；预后
随着社会老龄化趋势的加快，心力衰竭患者逐年增多。研究[1-2]显示，左室射血分数保留的心力衰竭（HFPEF）发病率占心力衰竭总发病人数的40%-71%，平均约56%，且有逐渐上升趋势。HFPEF预后略好于射血分数减少的心力衰竭（HFREF），或与其相当[3]。由于HFPEF患者左室射血分数（LVEF）接近正常，无明显左心室扩大，其预后较HFREF更加难以判断。胱抑素C（CysC）是近年来发现的评价肾功能的较敏感指标，研究[4]证实CysC还参与诸多心血管疾病的病理生理过程，是独立于肾功能和其它危险因素以外的心血管事件预测因子。本研究旨在了解CysC与HFPEF患者预后的关系，探讨其在HFPEF预后评估中的价值。
1 资料与方法
1.1研究对象 选取2012年1月-2013年1月在我院住院，临床资料完整且血肌酐正常的HFPEF患者164例，其中女94例、男70例，年龄47～85（65.2±15.4）岁。HFPEF的诊断按照2008年ESC心力衰竭指南推荐标准：（1）具有心力衰竭的症状和（或）体征；（2）左室收缩功能正常或轻度异常（LVEF≥45%-50%）；（3）具有左室舒张功能异常的证据；（4）除外心脏瓣膜病、心肌病（限制型或肥厚型）、心包炎等相关疾病。所有患者均依据指南并结合具体临床情况给予规范化的药物治疗，包括地高辛、利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI或ARB类药物等。
1.2 方法
1.2.1 临床资料收集 患者入院后详细记录性别、年龄、病史（高血压、冠心病等）、血清肌酐、血清CysC、血清NT-ProBNP、纽约心功能分级、LVEF等指标。采用贝克曼公司AU5421全自动生化仪以苦味酸法、免疫比浊法分别检测血清肌酐、CysC浓度，试剂盒分别由四川迈克公司、上海申能-德赛公司提供；NT-ProBNP浓度的测定采用Roche CobasE601电化学发光免疫检测系统，试剂由罗氏公司提供；采用飞利浦ie33彩色超声仪以二维改良Simpson's法测得左室射血分数。
1.2.2 分组及随访 以血清CysC浓度的四分位间距将所有患者分为四组[CysC≤1.10mg/L、 CysC（1.11-1.27mg/L）、Cys C（1.28-1.65 mg/L）、CysC（>1.65mg/L）] 。通过电话询问、门诊、再住院资料等方式随访患者生存情况，随访终点事件为因心力衰竭再住院及全因死亡，随访时间截止至2014年1月。
1.2.3统计学方法 采用SPSS17.0统计软件分析处理全部数据。计数资料用率（%）表示 ，采用χ2检验；计量资料以x±s表示，采用方差分析；采用受试者工作曲线（ROC曲线）评价CysC、NT-ProBNP预测终点事件的准确性；ROC曲线下面积比较采用Z检验；采用Kapla-Meier法绘制生存曲线；以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者临床资料比较 各组患者在年龄、性别、病因构成（冠心病、高血压病）、左室射血分数方面无显著差异（P>0.05）；随着血清CysC浓度的增高，NYHAⅢ-Ⅳ级患者所占比例、血肌酐水平、NT-ProBNP水平均逐渐增高，四组比较差异有统计学意义（P<0.01）。
2.2 CysC与HFPEF预后的关系 在一年随访期内，四组因心力衰竭再住院发生率（依次为19.5%、29.3%、36.6%、53.6%）、全因死亡率（依次为2.4%、9.7%、17.1%、24.4%）及联合终点事件发生率（依次为21.9%、39.0%、53.6%、73.2%）存在显著差异（P<0.01），见表1；四组患者无事件累积生存率存在显著差异（P<0.01），生存曲线见图1。CysC预测终点事件的ROC曲线下面积为0.886，NT-ProBNP预测终点事件ROC曲线下面积为0.867，两者比较差异有统计学意义（P<0.01），ROC曲线见图2。
3讨论
既往研究[5-6]主要从肾脏和非肾脏两方面机制阐述了CysC与心力衰竭患者预后的关系。心力衰竭患者由于血流动力学紊乱、神经内分泌异常激活以及药物影响等原因可引起肾功能损害。肾功能储备是影响心力衰竭患者预后的重要因素，早期识别肾功能损害对心力衰竭患者危险分层及预后评估具有重要意义[5]。CysC是新近发现的评价肾功能的一项敏感性好、特异性高的指标，能反映肾小球滤过膜通透性的早期变化，对判断早期肾功能损害较血清肌酐更加灵敏[7]。本研究中入选的患者血肌酐浓度均在正常范围，但随着CysC浓度的增高，各组患者因心力衰竭再住院率和全因死亡率呈明显增加趋势，故我们认为以CysC作为评价HFPEF患者预后比血肌酐更加敏感可靠。 CysC是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，近年来的研究[4]证实CysC参与了诸多心血管疾病的病理生理过程，涉及炎症反应、抑制酶与激素前体活性等方面，是独立于肾功能和其它危险因素以外的心血管事件重要预测因子。在心力衰竭的发病机制上，CysC参与左心室重构的过程，主要是增加左心室壁厚度，降低心肌顺应性，进而导致舒张功能不全[8]。CysC浓度越高的患者左心室肥厚和舒张功能不全越严重[9]。Moran等的研究[6]发现CysC是发生舒张性心力衰竭的独立预测因子。因此，血清CysC水平对于HFPEF患者更具有重要意义。在本研究中，随着血清CysC浓度的增高，患者因心力衰竭再住院率和全因死亡率呈明显增加趋势，表明血清CysC水平与HFPEF预后关系密切，对判断HFPEF患者预后有较高价值。
目前LVEF、左心室大小、NT-ProBNP在心力衰竭危险分层和预后评估中的作用已得到广泛认可。由于HFPEF患者LVEF、左心室大小无明显异常，故LVEF、左心室大小在HFPEF预后评估中的价值有限。而NT-ProBNP对心室容量负荷较敏感，心衰患者在接受利尿剂等治疗后NT-ProBNP水平可出现明显下降[10]。血清CysC的含量较稳定，其浓度不受年龄、性别、肌肉量等因素的影响，也不受大多数药物以及炎症的影响。在本研究中，CysC预测终点事件的ROC曲线下面积大于NT-ProBNP的曲线下面积（0.886 VS 0.867，P<0.01），表明CysC对HFPEF预后的判断价值优于NT-ProBNP。
综上所述，本研究的结果表明血清CysC浓度与HFPEF患者的预后关系密切，可作为评估HFPEF患者预后的一项新指标。CysC检测价格低廉，重复性好，便于动态观察，值得临床推广。
参考文献
[1]Borlaug BA，Redfield MM. Diastolic and systolic heart failure are distinct phenotypes within the heart failure spectrum.[J] Circulation，2011，123（18）： 2006-2013.
[2]Steinberg BA， Zhao X， Heidenreich PA，et al. Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction： prevalence， therapies， and outcomes. [J] Circulation，2012，126（1）：65-75.
[3]Owan TE， Hodge DO， Herges RM， et al.Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction.[J] N Engl J Med，2006，20：355（3）：251-259.
[4]Sarnak MJ，Kalz R，Stehman-Breen CO，at a1.Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults.[J]Ann Intern Med，2005，142（7）：497-505.
[5]Hillege HL， Nitsch D， Pfeffer MA， et al. Renal function as a predictor of outcome in a broad spectrum of patients with heart failure.[J] Circulation，2006；113：671-678.
[6]Moran A， Katz R， Smith NL，etal.Cystatin C concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure[J].J Card Fail， 2008，14（1）：19-26 .
[7]Shlipak MG， Katz R， Sarnak MJ，et al.Cystatin C and prognosis for cardiovascular and kidney outcomesin elderly personswithout chronic kidney disease.[J]Ann Intern Med，2006；145：237-246.
[8]Patel PC， Ayers CR， Murphy SA， et al. Association of Cystatin C with left ventricular structure and function： the Dallas Heart Study.[J]Circ Heart Fail， 2009；2：98-104.
[9]Ix JH， ShlipakMG，ChertowGM，etal.Cystatin C， left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction： data from the Heart and Soul Study.[J]J Card Fail， 2006，12（8）：601-607.
[10]Carrasco-Sanchez FJ， Galisteo-Almeda L，Paez-RubioI，et al. Prognostic value of cystatin C on admission in heart failure with preserved ejection fraction.[J]Journal of Cardiac Failure， 2011，17（1）：31-38.