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【摘要】:通过查阅近年来有关天然药物水飞蓟的活性成分———水飞蓟素的化学成分及其药理学的研究报道,进行提炼和总结｡对水飞蓟素的化学成分及其提取工艺和药理作用的研究进展进行综述｡
【关键词】:水飞蓟素 化学成分 水飞蓟宾 药理作用
【中图分类号】R284.1;R963 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8517(2008)07-0023-03
水飞蓟(silybum marianum L.Gaertn),是菊科水飞蓟属草本植物,原产于南欧､北非[1]｡水飞蓟是欧洲民间的一种草药,用于治疗肝胆疾病｡我国早在20世纪50年代初就引入了水飞蓟,但仅用于观赏,直到20世纪60年代末以H.Wagner 为代表的德国药学家,对其有效成分进行提取后,我国才将它作为一种保肝药用植物推广种植｡水飞蓟素(silymarin)是从水飞蓟种子中提取的一种新型黄酮类化合物,是一种淡黄色粉末状物质,主要成分有水飞蓟宾(silybin)､异水飞蓟宾(isosilybin)､水飞蓟宁(silydianin)､水飞蓟亭(silychristin)等[2]｡其中,以水飞蓟宾含量最高,活性也最强｡它具有保肝[2]､降血脂､抗氧化[3]､防止糖尿病[4]､保护心肌､抗血小板聚集和抗肿瘤[5]等生理作用｡本文仅就近年来国内外在水飞蓟素主要成分､药理作用方面的研究状况综述如下｡
1化学成分研究
1.1黄酮类化合物水飞蓟种子中含有大量的黄酮类化合物,主要为水飞蓟素｡水飞蓟素是水飞蓟宾(Silybin)､聚水飞蓟宾(Silybinomer)､水飞蓟亭(Silychristin)､水飞蓟宁(Silydianin)等化合物的总称｡其中,以水飞蓟宾含量最高｡1975年,竹本常松等从水飞蓟种子中获得了除上述水飞蓟宾异构体外,还有两种新的黄酮醇木脂体｡经红外､紫外､核磁等分析,确定结构为2,3-脱氢水飞蓟亭和2,3-脱氢水飞蓟宾[6]｡此外,还含有槲皮素､水飞木质灵､水飞木宁､黄烷木脂体､5,7-二羟基色酮[7]､多羟基苯并二氢吡喃-4-酮(polyhydroxyphenylchromanone)｡
1.2水飞蓟油水飞蓟果实中含油约26%,其中含亚油酸46.46%,亚麻酸2.46% [8]｡而从印度引种所产水飞蓟果实中分离出了肉豆蔻酸､棕榈酸､硬脂酸､油酸;但地处北非的国家埃及产水飞蓟还分离出了花生酸､山嵛酸(二十二烷酸)等[9]｡据Rizk报道,埃及水飞蓟果实中含油量为34.0%,其中非皂化部分占2.7%,主要为β-谷甾醇[10]｡
1.3其他化学成分除了从水飞蓟果实中主要产出的黄酮类化合物和水飞蓟油外,水飞蓟的根中含有12种聚乙炔化合物和一种聚烯烃,还含有甜菜碱等生物碱[9]｡
2提取工艺的研究
2.1水飞蓟宾的提取国内外报道的水飞蓟宾的提取分离方法有有机溶剂媒渗透和热回流法提取､柱层析提取法､超声波提取法等[11, 12, 13]｡陈毓荃[11]､李继平[12]等以热回流法分别用丙酮､乙酸乙脂和甲醇提取了水飞蓟总黄酮,比较了不同有机溶剂的提取效率,以丙酮､甲醇做溶剂,虽然总黄酮回收率高,但因溶出杂质较多,所以乙酸乙酯是比较理想的溶剂｡
何维明[13]等分别用有机溶剂法和柱层析法提取分离了水飞蓟宾, 结果表明有机溶剂法简便,提取分离率高, 而柱层析法所需有机溶媒量大,成本高｡王翠艳[14]等分别采用超声波提取法和有机溶剂热回流法提取了水飞蓟宾,发现超声波提取法在溶剂用量､提取温度及提取时间上都大大优于热回流法｡所以提取方法采用超声波提取法是比较好的方法｡
2.2水飞蓟油的提取据文献[15]报道水飞蓟种子磨粉后,用石油醚热提,减压蒸去大量的溶剂后,再以氮气流下继续减压除去残存的溶剂｡所得水飞蓟油经测定溶剂残留量在10mg/L以下,符合食用油限量｡
3药理作用的研究
3.1保肝作用水飞蓟素对于由四氛化碳[16]､半乳糖胺､醇类[17]和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用｡水飞蓟素保肝作用的机制可归结为以下几点:
3.1.1对肝细胞膜的保护作用水飞蓟素可通过杭脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性保护肝细胞膜还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽(phalloidine)和α-鹅膏革碱(α-amanitine)等与肝细胞膜上特异受体的结合,抑制其对肝细胞膜的攻击及跨膜转运,中断其肝肠循环,增强肝细胞膜对多种损害因素的抵抗力[18]｡
3.1.2促进肝细胞的修复和再生水飞蓟素进入肝细胞后可与雌二醇受体结合并激活,活化的受体可增强肝细胞核内RNA聚合酶Ⅰ的活性,使核糖体RNA转录增强,胞浆内核糖体数目增多,促进酶及结构蛋白等的合成,并间接促进细胞DNA的合成,有利于肝细胞的修复和再生｡这种作用可见于受损伤的肝细胞及部分切除的剩余肝细胞中,而未见于正常的肝细胞及多种恶性肿瘤细胞[19]｡
3.1.3抗肝纤维化作用肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)的过渡沉积｡近年的研究表明,肝脏星状细胞(HSC)激活是肝纤维化的中心环节[20]｡HSC的激活是一个很复杂的过程,是多种细胞､氧化应激､细胞因子和生长因子等复杂作用的结果｡国内外研究证实,水飞蓟素通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对HSC的激活實现抗纤维化作用[21]｡
3.2降血脂作用水飞蓟油含有大量的亚油酸､亚麻酸,属多不饱和脂肪酸,能促使肠道中胆固醇的氧化,能降低血脂,防止动脉粥样硬化,可以显著降低外源性高脂血症的胆固醇和甘油三酯 [22],還有降低血浆胆固醇和治疗高血压的作用[23]｡3.3 抗氧化延缓衰老作用水飞蓟素能通过消除氧自由基､抑制脂质过氧化及5-脂氧酶活性来降低被损伤脑组织中丙二醛(MDA)及白三烯含量,升高超氧化歧化酶(SOD)含量[24]｡康一凡等将28只健康标准新西兰兔分成假手术组､对照组､水飞蓟宾组､高压氧组､高压氧水飞蓟宾联合组,以一侧后肢造成缺血再灌注损伤模型, 缺血6h,再灌注1h, 分别取实验侧胫前肌标本测定MDA.SOD､ATP､PCr等及进行超微结构检查, 取心､肺､肾组织进行MDA.SOD检查｡结果显示高压氧水飞蓟宾联合治疗肢体缺血再灌注损伤具有明显减轻脂质过氧化损害的作用, 增设SOD活力及ATP､PCr水平,促进损伤组织的恢复,是治疗肢体缺血再灌注损伤的一种有效方法[25]｡
3.4防止糖尿病作用Huseini等[26]在一项随机双盲安慰剂对照的临床试验中证实,糖尿病病人每天服用SM200mg次,4个月后,与安慰剂组以及服药前后比较,患者糖化血红蛋白､空腹血糖､TC,LDL,TG,SGOT和SGPT水平明显降低｡葛良鹏等[27]比较黄连素､槲皮素､SB和SM4种中药黄酮类成分对肝匀浆中MDA和晚期糖化终末产物(AGE)生成的抑制作用,结果表明,SM抑制肝匀浆中MDA和AGE生成作用,即增强脂质过氧化物清除和防止AGE形成能力,故SM可用于预防糖尿病并发症｡
3.5保护心肌作用陈红[28]等实验证明水飞蓟宾可以减轻缺氧､缺糖的心肌细胞的损伤,并可部分对抗异丙肾上腺素加重缺氧､缺糖心肌细胞的损伤作用｡章同华[29]等实验结果提示水飞蓟宾对coxsackie.B5病毒感染培养的心肌细胞有明显保护作用,可以提高DNA的合成率,降低受感染细胞培养液中病毒滴度｡另外陈红[30]等用麻醉大鼠冠状动脉前降支结扎造成心肌梗死及再灌注损伤模型,观察水飞蓟宾对心肌梗死范围及再灌注心律失常的作用,结果表明,水飞蓟宾能显著降低结扎后的心肌梗死范围并可预防再灌注心律失常的发生｡
3.6抗血小板聚集作用研究表明:给大鼠静脉注射水飞蓟素80mg/kg和水飞蓟宾60mg/kg,于给药前后1小时测定血小板粘附率,两者使大鼠血小板的最大聚集率分别降低63%和68%,并能明显降低血小板粘附率[31]｡
3.7抗肿瘤作用各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤,造成DNA损伤,进而引起肿瘤,应用抗氧化剂,特别是自由基清除剂可以防止这一过程的发生｡水飞蓟素作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治疗恶性肿瘤的作用｡近两年来对水飞蓟素的抗肿瘤作用研究特别活跃｡尤其是对皮肤肿瘤和前列腺癌的研究｡我国学者张俊年[5]等人研究了水飞蓟宾肝脏炎症损伤､TNF产生及其生物活性的影响｡结果表明: 水飞蓟宾在体内外均可显著抑制LPS诱导TNF产生,在体外能抑制TNF对肝细胞因子GSG-7701和成纤维细胞L929的细胞毒作用牷在体内对LPS诱导的痤疮丙酸杆菌致敏的小鼠肝脏炎症损伤有保护作用｡这表明水飞蓟素的保肝作用机制可能与其抑制TNF的产生和活性有关｡
4结语
自我国从德国引入水飞蓟以来,已经在很多省市推广种植｡目前,国内外学者对水飞蓟的研究非常活跃,对其主要成分水飞蓟素的研究也较为透彻,在其成分提取､化学结构及合成和药理作用等方面均有较深入的研究｡在临床应用中,水飞蓟素的保肝作用已被普遍应用,并合成了许多药品,如益肝灵､利肝隆､肝泰胶囊和水飞蓟宾葡甲胺片等｡但是,水飞蓟素的降血脂､抗氧化､防止糖尿病､保护心肌等其他药理作用还没有得到足够的重视和应用｡因此,我国应该从多方面､多层次的深入研究,以使水飞蓟更广泛地应用于临床｡
参考文献
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[30]陈红,苏定冯,章同华.水飞蓟宾对麻醉大鼠急性心肌梗死及再灌注损伤的保护作用[J].中国药理学报,1992,13:69~71
[31]睢大.保肝药水飞蓟素的药理研究进展.时珍国药研究,1993,4(4):41
(收稿日期:2008.5.16)
【关键词】:水飞蓟素 化学成分 水飞蓟宾 药理作用
【中图分类号】R284.1;R963 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8517(2008)07-0023-03
水飞蓟(silybum marianum L.Gaertn),是菊科水飞蓟属草本植物,原产于南欧､北非[1]｡水飞蓟是欧洲民间的一种草药,用于治疗肝胆疾病｡我国早在20世纪50年代初就引入了水飞蓟,但仅用于观赏,直到20世纪60年代末以H.Wagner 为代表的德国药学家,对其有效成分进行提取后,我国才将它作为一种保肝药用植物推广种植｡水飞蓟素(silymarin)是从水飞蓟种子中提取的一种新型黄酮类化合物,是一种淡黄色粉末状物质,主要成分有水飞蓟宾(silybin)､异水飞蓟宾(isosilybin)､水飞蓟宁(silydianin)､水飞蓟亭(silychristin)等[2]｡其中,以水飞蓟宾含量最高,活性也最强｡它具有保肝[2]､降血脂､抗氧化[3]､防止糖尿病[4]､保护心肌､抗血小板聚集和抗肿瘤[5]等生理作用｡本文仅就近年来国内外在水飞蓟素主要成分､药理作用方面的研究状况综述如下｡
1化学成分研究
1.1黄酮类化合物水飞蓟种子中含有大量的黄酮类化合物,主要为水飞蓟素｡水飞蓟素是水飞蓟宾(Silybin)､聚水飞蓟宾(Silybinomer)､水飞蓟亭(Silychristin)､水飞蓟宁(Silydianin)等化合物的总称｡其中,以水飞蓟宾含量最高｡1975年,竹本常松等从水飞蓟种子中获得了除上述水飞蓟宾异构体外,还有两种新的黄酮醇木脂体｡经红外､紫外､核磁等分析,确定结构为2,3-脱氢水飞蓟亭和2,3-脱氢水飞蓟宾[6]｡此外,还含有槲皮素､水飞木质灵､水飞木宁､黄烷木脂体､5,7-二羟基色酮[7]､多羟基苯并二氢吡喃-4-酮(polyhydroxyphenylchromanone)｡
1.2水飞蓟油水飞蓟果实中含油约26%,其中含亚油酸46.46%,亚麻酸2.46% [8]｡而从印度引种所产水飞蓟果实中分离出了肉豆蔻酸､棕榈酸､硬脂酸､油酸;但地处北非的国家埃及产水飞蓟还分离出了花生酸､山嵛酸(二十二烷酸)等[9]｡据Rizk报道,埃及水飞蓟果实中含油量为34.0%,其中非皂化部分占2.7%,主要为β-谷甾醇[10]｡
1.3其他化学成分除了从水飞蓟果实中主要产出的黄酮类化合物和水飞蓟油外,水飞蓟的根中含有12种聚乙炔化合物和一种聚烯烃,还含有甜菜碱等生物碱[9]｡
2提取工艺的研究
2.1水飞蓟宾的提取国内外报道的水飞蓟宾的提取分离方法有有机溶剂媒渗透和热回流法提取､柱层析提取法､超声波提取法等[11, 12, 13]｡陈毓荃[11]､李继平[12]等以热回流法分别用丙酮､乙酸乙脂和甲醇提取了水飞蓟总黄酮,比较了不同有机溶剂的提取效率,以丙酮､甲醇做溶剂,虽然总黄酮回收率高,但因溶出杂质较多,所以乙酸乙酯是比较理想的溶剂｡
何维明[13]等分别用有机溶剂法和柱层析法提取分离了水飞蓟宾, 结果表明有机溶剂法简便,提取分离率高, 而柱层析法所需有机溶媒量大,成本高｡王翠艳[14]等分别采用超声波提取法和有机溶剂热回流法提取了水飞蓟宾,发现超声波提取法在溶剂用量､提取温度及提取时间上都大大优于热回流法｡所以提取方法采用超声波提取法是比较好的方法｡
2.2水飞蓟油的提取据文献[15]报道水飞蓟种子磨粉后,用石油醚热提,减压蒸去大量的溶剂后,再以氮气流下继续减压除去残存的溶剂｡所得水飞蓟油经测定溶剂残留量在10mg/L以下,符合食用油限量｡
3药理作用的研究
3.1保肝作用水飞蓟素对于由四氛化碳[16]､半乳糖胺､醇类[17]和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用｡水飞蓟素保肝作用的机制可归结为以下几点:
3.1.1对肝细胞膜的保护作用水飞蓟素可通过杭脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性保护肝细胞膜还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽(phalloidine)和α-鹅膏革碱(α-amanitine)等与肝细胞膜上特异受体的结合,抑制其对肝细胞膜的攻击及跨膜转运,中断其肝肠循环,增强肝细胞膜对多种损害因素的抵抗力[18]｡
3.1.2促进肝细胞的修复和再生水飞蓟素进入肝细胞后可与雌二醇受体结合并激活,活化的受体可增强肝细胞核内RNA聚合酶Ⅰ的活性,使核糖体RNA转录增强,胞浆内核糖体数目增多,促进酶及结构蛋白等的合成,并间接促进细胞DNA的合成,有利于肝细胞的修复和再生｡这种作用可见于受损伤的肝细胞及部分切除的剩余肝细胞中,而未见于正常的肝细胞及多种恶性肿瘤细胞[19]｡
3.1.3抗肝纤维化作用肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)的过渡沉积｡近年的研究表明,肝脏星状细胞(HSC)激活是肝纤维化的中心环节[20]｡HSC的激活是一个很复杂的过程,是多种细胞､氧化应激､细胞因子和生长因子等复杂作用的结果｡国内外研究证实,水飞蓟素通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对HSC的激活實现抗纤维化作用[21]｡
3.2降血脂作用水飞蓟油含有大量的亚油酸､亚麻酸,属多不饱和脂肪酸,能促使肠道中胆固醇的氧化,能降低血脂,防止动脉粥样硬化,可以显著降低外源性高脂血症的胆固醇和甘油三酯 [22],還有降低血浆胆固醇和治疗高血压的作用[23]｡3.3 抗氧化延缓衰老作用水飞蓟素能通过消除氧自由基､抑制脂质过氧化及5-脂氧酶活性来降低被损伤脑组织中丙二醛(MDA)及白三烯含量,升高超氧化歧化酶(SOD)含量[24]｡康一凡等将28只健康标准新西兰兔分成假手术组､对照组､水飞蓟宾组､高压氧组､高压氧水飞蓟宾联合组,以一侧后肢造成缺血再灌注损伤模型, 缺血6h,再灌注1h, 分别取实验侧胫前肌标本测定MDA.SOD､ATP､PCr等及进行超微结构检查, 取心､肺､肾组织进行MDA.SOD检查｡结果显示高压氧水飞蓟宾联合治疗肢体缺血再灌注损伤具有明显减轻脂质过氧化损害的作用, 增设SOD活力及ATP､PCr水平,促进损伤组织的恢复,是治疗肢体缺血再灌注损伤的一种有效方法[25]｡
3.4防止糖尿病作用Huseini等[26]在一项随机双盲安慰剂对照的临床试验中证实,糖尿病病人每天服用SM200mg次,4个月后,与安慰剂组以及服药前后比较,患者糖化血红蛋白､空腹血糖､TC,LDL,TG,SGOT和SGPT水平明显降低｡葛良鹏等[27]比较黄连素､槲皮素､SB和SM4种中药黄酮类成分对肝匀浆中MDA和晚期糖化终末产物(AGE)生成的抑制作用,结果表明,SM抑制肝匀浆中MDA和AGE生成作用,即增强脂质过氧化物清除和防止AGE形成能力,故SM可用于预防糖尿病并发症｡
3.5保护心肌作用陈红[28]等实验证明水飞蓟宾可以减轻缺氧､缺糖的心肌细胞的损伤,并可部分对抗异丙肾上腺素加重缺氧､缺糖心肌细胞的损伤作用｡章同华[29]等实验结果提示水飞蓟宾对coxsackie.B5病毒感染培养的心肌细胞有明显保护作用,可以提高DNA的合成率,降低受感染细胞培养液中病毒滴度｡另外陈红[30]等用麻醉大鼠冠状动脉前降支结扎造成心肌梗死及再灌注损伤模型,观察水飞蓟宾对心肌梗死范围及再灌注心律失常的作用,结果表明,水飞蓟宾能显著降低结扎后的心肌梗死范围并可预防再灌注心律失常的发生｡
3.6抗血小板聚集作用研究表明:给大鼠静脉注射水飞蓟素80mg/kg和水飞蓟宾60mg/kg,于给药前后1小时测定血小板粘附率,两者使大鼠血小板的最大聚集率分别降低63%和68%,并能明显降低血小板粘附率[31]｡
3.7抗肿瘤作用各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤,造成DNA损伤,进而引起肿瘤,应用抗氧化剂,特别是自由基清除剂可以防止这一过程的发生｡水飞蓟素作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治疗恶性肿瘤的作用｡近两年来对水飞蓟素的抗肿瘤作用研究特别活跃｡尤其是对皮肤肿瘤和前列腺癌的研究｡我国学者张俊年[5]等人研究了水飞蓟宾肝脏炎症损伤､TNF产生及其生物活性的影响｡结果表明: 水飞蓟宾在体内外均可显著抑制LPS诱导TNF产生,在体外能抑制TNF对肝细胞因子GSG-7701和成纤维细胞L929的细胞毒作用牷在体内对LPS诱导的痤疮丙酸杆菌致敏的小鼠肝脏炎症损伤有保护作用｡这表明水飞蓟素的保肝作用机制可能与其抑制TNF的产生和活性有关｡
4结语
自我国从德国引入水飞蓟以来,已经在很多省市推广种植｡目前,国内外学者对水飞蓟的研究非常活跃,对其主要成分水飞蓟素的研究也较为透彻,在其成分提取､化学结构及合成和药理作用等方面均有较深入的研究｡在临床应用中,水飞蓟素的保肝作用已被普遍应用,并合成了许多药品,如益肝灵､利肝隆､肝泰胶囊和水飞蓟宾葡甲胺片等｡但是,水飞蓟素的降血脂､抗氧化､防止糖尿病､保护心肌等其他药理作用还没有得到足够的重视和应用｡因此,我国应该从多方面､多层次的深入研究,以使水飞蓟更广泛地应用于临床｡
参考文献
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(收稿日期:2008.5.16)