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摘要：复发性急性胰腺炎（RAP）是一个全球性的临床重大问题。目前对于急性胰腺炎（AP）首次发作后复发的病因还尚不明确，虽然对患者进行了彻底的检查，但是约10%至15%的患者病因仍不清楚，导致AP反复发作。目前研究表明，尽早明确RAP的病因，积极针对病因给予治疗，是治疗该疾病以及降低疾病复发率的关键。
关键字：复发性;急性胰腺炎;病因学
急性胰腺炎（AP）是一种潜在的威胁生命的胰腺急性炎症性疾病。其特征是全身炎症反应，每年住院人数不断增加，在世界范围内死亡率约为3%～30%[1]，且任何导致AP发作的因素都有可能导致其反复发作，目前的证据表明，AP首次发作后，复发的总体风险约为20%[2]。复发性急性胰腺炎（RAP）是一种较为特殊的胰腺炎类型，不仅具有AP的全部表现，同时患者在疾病缓解后相关体征与症状均会消失，且胰酶恢复正常。鉴于疾病具有复发性的特点，明确病因对改善预后具有重要的意义。
1、RAP的概念
RAP是由胰腺引起的具有多种不同急性炎症反应的综合征，患者有2次或2次以上的AP发作史，且间隔至少3个月[2]。RAP通常表现为腹痛和脂肪酶或淀粉酶浓度升高，超过正常上限的三倍，且在缓解后不遗留组织学、胰腺功能改变的疾病。
2、RAP的诊断标准
目前，国内外对于RAP并无统一的诊断标准，但是临床通常将其诊断为Ⅰ级与Ⅱ级，分级诊断后对明确疾病的病因提供了便捷性。首先主要是通过体格检查、既往史、影像学检查、家族史等对病因进行确定。在Ⅰ级诊断中，约有70%-90%的患者能够明确病因，仅有少部分患者需要进一步实施Ⅱ级诊断，主要是有创检查、内镜超声、磁共振胰胆管造影以及可能的内镜逆行胰胆管造影术、基因学检查等[3]。
3、RAP的病因
目前研究表明，RAP的病因主要包括代谢性、梗阻性、毒性和遗传等相关因素。
3.1代谢性因素
3.1.1糖尿病
最近的一項meta分析表明[4]，与没有糖尿病的人相比，糖尿病患者患胰腺炎的风险增加了39%。糖尿病患者发生AP与RAP的可能性较大，病情也较为严重，住院时间较长。糖代谢异常不仅加重炎症反应， 而且影响各个器官的功能， 糖尿病通过引起糖、脂质代谢紊乱引起AP的复发及加重。AP又可损伤胰腺， 诱发及加重糖尿病， 形成恶性循环， 造成AP的反复发生。[5， 6]。
3.1.2高脂血症
我国一项441人的回顾性研究显示[7]，高脂血症（47.06%）是RAP最常见的病因，其次是胆道疾病（41.18%）。过量的甘油三酯（TG）在被胰脂肪酶水解后产生高水平的游离脂肪酸（FFA），FFA可通过白介素-6（IL-6）对胰腺腺泡细胞及毛细血管造成损害。胰腺腺泡细胞受损越多，胰腺腺泡细胞产生的脂肪酶越多，因此更多的TG被脂肪酶水解成FFA，导致更多的胰腺腺泡细胞受损[8]。此外，AP同样会对胰岛细胞造成损害，可引起血糖与蛋白质的代谢紊乱，进而导致血脂升高诱发AP反复发生。
3.1.3高钙血症
甲状旁腺瘤、维生素D过多等所致的高钙血症可导致胰管钙化、胆囊及胰管结石从而引发胰腺炎。经体外实验证实，胰酶的分泌量随体内钙离子浓度增高而增加，当体内钙离子浓度增至5 mmol/L时，胰腺小叶出现最大刺激反应，糜蛋白酶和淀粉酶分泌量及新合成蛋白质排泄量均显著升高，胰腺外分泌功能过度增强会引起胰腺“自身消化”，导致胰腺炎的发生。
3.2梗阻性因素
1901年，德国病理学家Opie首次提出了胆管和胰管共同通道及胆汁向胰管逆流导致胰腺炎的假说。共同通道梗阻可导致胰液或胆汁的排空受阻，进而形成胰管内高压，致使胰液渗入胰腺的实质内，从而激活胰酶，引起胰腺的“自身消化”[9]。
3.2.1胆石症
胆石症是我国AP的主要病因之一，在一项168名AP患者的研究中，发现103例（61%）患者有胆道疾病，其中52例为胆结石或微结石，12例为胆泥，10例为胆总管结石 [10]。胆石症可导致胰管流出道不畅，胰管内高压，胰液分泌受阻，致使胰腺发生炎性反应，如梗阻问题持续存在，则可导致RAP。
3.2.2 Oddi括约肌功能障碍（SOD）
SOD定义为胆道或胰腺括约肌的压力大于40mmHg或大于正常值的3个标准差。SOD是RAP的常见病因，在RAP患者中SOD的发病率为30%-65% ，44%接受SOD治疗的RAP患者，在5年内无复发[11]。
3.2.3胆道感染
在我国，5.7%的胆道感染患者可出现RAP[12]。胆道感染可导致胆管和胰管狭窄以及Oddi括约肌收缩或痉挛，导致通过乳头的胰腺外分泌流阻塞，从而可导致RAP。
3.2.4胰腺分裂
胰腺分裂是一种常见的胰腺先天性异常，见于5%-10%的人群，其中西方人群占比7%，中国人群占比15.5%[13]。胰腺腹侧导管和背侧导管的部分融合，是胰腺分裂的特征，这种联系通常很窄，不足以排出胰腺分泌物[14]。这会导致胰腺分泌物流出受阻，从而诱发AP。
3.3毒性代谢因素
3.3.1 酒精
一项来自五个欧洲国家1068人的关于RAP的研究显示[15]，RAP发生率为27%，其中酒精是最常见的因素（57%），其次是胆结石（25%）。另一项研究表明[16]，在控制年龄、性别、吸烟和体重指数后，大量饮酒（每天大于5杯）的男性和女性受试者的RAP患病率分别为16.9%和5.5%。酒精可促进胰液分泌，当胰管流出道不能充分引流大量胰液时，胰管内压升高，引发腺泡细胞损伤。同时酒精还可造成十二指肠乳头水肿和SOD，进而加重胰液的引流障碍。酒精在胰腺内氧化代谢时产生大量活性氧，也有助于激活胰腺的炎症反应，对胰腺细胞造成损伤，进而造成AP。 3.3.2吸煙
吸烟是一种新发现的、独立的、剂量依赖性的胰腺炎危险因素。一项863例AP患者的回顾性研究[17]显示，吸烟者RAP的发病率为77.8%、不吸烟者为39%，而戒烟者RAP的复发率降为36.4%。吸烟和胰腺炎之间的关系是剂量依赖性的，吸烟的时间与疾病的发生率呈正相关，且在饮酒的情况下，其影响更加明显[18]。
3.3.3药物
长期以来，药物被认为是引起RAP的原因，虽然因果关系很难确定，但是几种常用药物，如扑热息痛、呋塞米、氢氯噻嗪、依那普利、辛伐他汀和红霉素，已被确定为潜在的病因[19]。
3.4、遗传因素
相关研究表明[20]，48%的RAP患者的胰腺炎相关基因中至少有一个基因突变。胰腺炎易感基因的列表在不断演变，现在包括以下基因：PRSS 1–2， SPINK 1， CTRC， CFTR， CASR， CPA1， CEL， CLDN 2， UBR1， SBDS，和GGT1。其中PRSS1、CTRC、SPINK1和CFTR与RAP的关联最强[21]。
目前，RAP的发生率仍然很高，其发生与很多因素相关，明确其病因是改善预后的关键。通过对病因进行分析，在疾病的初始阶段进行评估和处理，可以降低RAP的发生[22]。
参考文献：
[1]LI Q， HOU C， PENG Y， et al. Diabetes and Younger Age Are Vital and Independent Risk Factors for Acute Pancreatitis in Patients with Severe Hypertriglyceridemia [J]. Biomed Res Int， 2019， 2019（2620750.
[2]GUDA N M， MUDDANA V， WHITCOMB D C， et al. Recurrent Acute Pancreatitis： International State-of-the-Science Conference With Recommendations [J]. Pancreas， 2018， 47（6）： 653-66.
[3]KEDIA S， DHINGRA R， GARG P K. Recurrent acute pancreatitis： an approach to diagnosis and management [J]. Tropical gastroenterology ： official journal of the Digestive Diseases Foundation， 2013， 34（3）： 123-35.
[4]AUNE D， MAHAMAT-SALEH Y， NORAT T， et al. Diabetes mellitus and the risk of pancreatitis： A systematic review and meta-analysis of cohort studies [J]. Pancreatology， 2020， 20（4）： 602-7.
[5]SCHERER J， SINGH V P， PITCHUMONI C S， et al. Issues in hypertriglyceridemic pancreatitis： an update [J]. Journal of clinical gastroenterology， 2014， 48（3）： 195-203.
[6]KIM Y A， LEE S， JUNG J W， et al. Severe acute pancreatitis due to tamoxifen-induced hypertriglyceridemia with diabetes mellitus [J]. Chinese journal of cancer research = Chung-kuo yen cheng yen chiu， 2014， 26（3）： 341-4.
[7]YANG D， SHEN X， KE L， et al. Clinical Features of Recurrent Acute Pancreatitis： Experience From a Single Center [J]. Pancreas， 2017， 46（5）： e36-e7.
[8]NAWAZ H， KOUTROUMPAKIS E， EASLER J， et al. Elevated serum triglycerides are independently associated with persistent organ failure in acute pancreatitis [J]. The American journal of gastroenterology， 2015， 110（10）： 1497-503.
[9]林杰. 回顾性研究：复发性急性胰腺炎的病因及相关分析 [D]; 福建医科大学， 2014.
[10]FROSSARD J L， SOSA-VALENCIA L， AMOUYAL G， et al. Usefulness of endoscopic ultrasonography in patients with "idiopathic" acute pancreatitis [J]. The American journal of medicine， 2000， 109（3）： 196-200.
[11]ROBERTS J R， ROMAGNUOLO J. Endoscopic therapy for acute recurrent pancreatitis [J]. Gastrointestinal endoscopy clinics of North America， 2013， 23（4）： 803-19. [12]GAO Y J， LI Y Q， WANG Q， et al. Analysis of the clinical features of recurrent acute pancreatitis in China [J]. Journal of gastroenterology， 2006， 41（7）： 681-5.
[13]HAFEZI M， MAYSCHAK B， PROBST P， et al. A systematic review and quantitative analysis of different therapies for pancreas divisum [J]. American journal of surgery， 2017， 214（3）： 525-37.
[14]TESTONI P A. Acute recurrent pancreatitis： Etiopathogenesis， diagnosis and treatment [J]. World journal of gastroenterology， 2014， 20（45）： 16891-901.
[15]GULLO L， MIGLIORI M， PEZZILLI R， et al. An update on recurrent acute pancreatitis： data from five European countries [J]. The American journal of gastroenterology， 2002， 97（8）： 1959-62.
[16]YADAV D， HAWES R H， BRAND R E， et al. Alcohol consumption， cigarette smoking， and the risk of recurrent acute and chronic pancreatitis [J]. Archives of internal medicine， 2009， 169（11）： 1035-45.
[17]XIANG J X， HU L S， LIU P， et al. Impact of cigarette smoking on recurrence of hyperlipidemic acute pancreatitis [J]. World journal of gastroenterology， 2017， 23（47）： 8387-94.
[18]GREER J B， THROWER E， YADAV D. Epidemiologic and Mechanistic Associations Between Smoking and Pancreatitis [J]. Current treatment options in gastroenterology， 2015， 13（3）： 332-46.
[19]GUDA N M， TRIKUDANATHAN G， FREEMAN M L. Idiopathic recurrent acute pancreatitis [J]. The lancet Gastroenterology & hepatology， 2018， 3（10）： 720-8.
[20]FONSECA SEPúLVEDA E V， GUERRERO-LOZANO R. Acute pancreatitis and recurrent acute pancreatitis： an exploration of clinical and etiologic factors and outcomes [J]. Jornal de pediatria， 2019， 95（6）： 713-9.
[21]UC A， ANDERSEN D K， BOROWITZ D， et al. Accelerating the Drug Delivery Pipeline for Acute and Chronic Pancreatitis-Knowledge Gaps and Research Opportunities： Overview Summary of a National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Workshop [J]. Pancreas， 2018， 47（10）： 1180-4.
[22]MALLICK B， SHRAMA D J， SIDDAPPA P， et al. Differences between the outcome of recurrent acute pancreatitis and acute pancreatitis [J]. JGH open ： an open access journal of gastroenterology and hepatology， 2018， 2（4）： 134-8.
通訊作者：李长罗，[email protected]
基金项目：2020湖南卫生与健康委员会课题（编号20200075）
关键字：复发性;急性胰腺炎;病因学
急性胰腺炎（AP）是一种潜在的威胁生命的胰腺急性炎症性疾病。其特征是全身炎症反应，每年住院人数不断增加，在世界范围内死亡率约为3%～30%[1]，且任何导致AP发作的因素都有可能导致其反复发作，目前的证据表明，AP首次发作后，复发的总体风险约为20%[2]。复发性急性胰腺炎（RAP）是一种较为特殊的胰腺炎类型，不仅具有AP的全部表现，同时患者在疾病缓解后相关体征与症状均会消失，且胰酶恢复正常。鉴于疾病具有复发性的特点，明确病因对改善预后具有重要的意义。
1、RAP的概念
RAP是由胰腺引起的具有多种不同急性炎症反应的综合征，患者有2次或2次以上的AP发作史，且间隔至少3个月[2]。RAP通常表现为腹痛和脂肪酶或淀粉酶浓度升高，超过正常上限的三倍，且在缓解后不遗留组织学、胰腺功能改变的疾病。
2、RAP的诊断标准
目前，国内外对于RAP并无统一的诊断标准，但是临床通常将其诊断为Ⅰ级与Ⅱ级，分级诊断后对明确疾病的病因提供了便捷性。首先主要是通过体格检查、既往史、影像学检查、家族史等对病因进行确定。在Ⅰ级诊断中，约有70%-90%的患者能够明确病因，仅有少部分患者需要进一步实施Ⅱ级诊断，主要是有创检查、内镜超声、磁共振胰胆管造影以及可能的内镜逆行胰胆管造影术、基因学检查等[3]。
3、RAP的病因
目前研究表明，RAP的病因主要包括代谢性、梗阻性、毒性和遗传等相关因素。
3.1代谢性因素
3.1.1糖尿病
最近的一項meta分析表明[4]，与没有糖尿病的人相比，糖尿病患者患胰腺炎的风险增加了39%。糖尿病患者发生AP与RAP的可能性较大，病情也较为严重，住院时间较长。糖代谢异常不仅加重炎症反应， 而且影响各个器官的功能， 糖尿病通过引起糖、脂质代谢紊乱引起AP的复发及加重。AP又可损伤胰腺， 诱发及加重糖尿病， 形成恶性循环， 造成AP的反复发生。[5， 6]。
3.1.2高脂血症
我国一项441人的回顾性研究显示[7]，高脂血症（47.06%）是RAP最常见的病因，其次是胆道疾病（41.18%）。过量的甘油三酯（TG）在被胰脂肪酶水解后产生高水平的游离脂肪酸（FFA），FFA可通过白介素-6（IL-6）对胰腺腺泡细胞及毛细血管造成损害。胰腺腺泡细胞受损越多，胰腺腺泡细胞产生的脂肪酶越多，因此更多的TG被脂肪酶水解成FFA，导致更多的胰腺腺泡细胞受损[8]。此外，AP同样会对胰岛细胞造成损害，可引起血糖与蛋白质的代谢紊乱，进而导致血脂升高诱发AP反复发生。
3.1.3高钙血症
甲状旁腺瘤、维生素D过多等所致的高钙血症可导致胰管钙化、胆囊及胰管结石从而引发胰腺炎。经体外实验证实，胰酶的分泌量随体内钙离子浓度增高而增加，当体内钙离子浓度增至5 mmol/L时，胰腺小叶出现最大刺激反应，糜蛋白酶和淀粉酶分泌量及新合成蛋白质排泄量均显著升高，胰腺外分泌功能过度增强会引起胰腺“自身消化”，导致胰腺炎的发生。
3.2梗阻性因素
1901年，德国病理学家Opie首次提出了胆管和胰管共同通道及胆汁向胰管逆流导致胰腺炎的假说。共同通道梗阻可导致胰液或胆汁的排空受阻，进而形成胰管内高压，致使胰液渗入胰腺的实质内，从而激活胰酶，引起胰腺的“自身消化”[9]。
3.2.1胆石症
胆石症是我国AP的主要病因之一，在一项168名AP患者的研究中，发现103例（61%）患者有胆道疾病，其中52例为胆结石或微结石，12例为胆泥，10例为胆总管结石 [10]。胆石症可导致胰管流出道不畅，胰管内高压，胰液分泌受阻，致使胰腺发生炎性反应，如梗阻问题持续存在，则可导致RAP。
3.2.2 Oddi括约肌功能障碍（SOD）
SOD定义为胆道或胰腺括约肌的压力大于40mmHg或大于正常值的3个标准差。SOD是RAP的常见病因，在RAP患者中SOD的发病率为30%-65% ，44%接受SOD治疗的RAP患者，在5年内无复发[11]。
3.2.3胆道感染
在我国，5.7%的胆道感染患者可出现RAP[12]。胆道感染可导致胆管和胰管狭窄以及Oddi括约肌收缩或痉挛，导致通过乳头的胰腺外分泌流阻塞，从而可导致RAP。
3.2.4胰腺分裂
胰腺分裂是一种常见的胰腺先天性异常，见于5%-10%的人群，其中西方人群占比7%，中国人群占比15.5%[13]。胰腺腹侧导管和背侧导管的部分融合，是胰腺分裂的特征，这种联系通常很窄，不足以排出胰腺分泌物[14]。这会导致胰腺分泌物流出受阻，从而诱发AP。
3.3毒性代谢因素
3.3.1 酒精
一项来自五个欧洲国家1068人的关于RAP的研究显示[15]，RAP发生率为27%，其中酒精是最常见的因素（57%），其次是胆结石（25%）。另一项研究表明[16]，在控制年龄、性别、吸烟和体重指数后，大量饮酒（每天大于5杯）的男性和女性受试者的RAP患病率分别为16.9%和5.5%。酒精可促进胰液分泌，当胰管流出道不能充分引流大量胰液时，胰管内压升高，引发腺泡细胞损伤。同时酒精还可造成十二指肠乳头水肿和SOD，进而加重胰液的引流障碍。酒精在胰腺内氧化代谢时产生大量活性氧，也有助于激活胰腺的炎症反应，对胰腺细胞造成损伤，进而造成AP。 3.3.2吸煙
吸烟是一种新发现的、独立的、剂量依赖性的胰腺炎危险因素。一项863例AP患者的回顾性研究[17]显示，吸烟者RAP的发病率为77.8%、不吸烟者为39%，而戒烟者RAP的复发率降为36.4%。吸烟和胰腺炎之间的关系是剂量依赖性的，吸烟的时间与疾病的发生率呈正相关，且在饮酒的情况下，其影响更加明显[18]。
3.3.3药物
长期以来，药物被认为是引起RAP的原因，虽然因果关系很难确定，但是几种常用药物，如扑热息痛、呋塞米、氢氯噻嗪、依那普利、辛伐他汀和红霉素，已被确定为潜在的病因[19]。
3.4、遗传因素
相关研究表明[20]，48%的RAP患者的胰腺炎相关基因中至少有一个基因突变。胰腺炎易感基因的列表在不断演变，现在包括以下基因：PRSS 1–2， SPINK 1， CTRC， CFTR， CASR， CPA1， CEL， CLDN 2， UBR1， SBDS，和GGT1。其中PRSS1、CTRC、SPINK1和CFTR与RAP的关联最强[21]。
目前，RAP的发生率仍然很高，其发生与很多因素相关，明确其病因是改善预后的关键。通过对病因进行分析，在疾病的初始阶段进行评估和处理，可以降低RAP的发生[22]。
参考文献：
[1]LI Q， HOU C， PENG Y， et al. Diabetes and Younger Age Are Vital and Independent Risk Factors for Acute Pancreatitis in Patients with Severe Hypertriglyceridemia [J]. Biomed Res Int， 2019， 2019（2620750.
[2]GUDA N M， MUDDANA V， WHITCOMB D C， et al. Recurrent Acute Pancreatitis： International State-of-the-Science Conference With Recommendations [J]. Pancreas， 2018， 47（6）： 653-66.
[3]KEDIA S， DHINGRA R， GARG P K. Recurrent acute pancreatitis： an approach to diagnosis and management [J]. Tropical gastroenterology ： official journal of the Digestive Diseases Foundation， 2013， 34（3）： 123-35.
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[6]KIM Y A， LEE S， JUNG J W， et al. Severe acute pancreatitis due to tamoxifen-induced hypertriglyceridemia with diabetes mellitus [J]. Chinese journal of cancer research = Chung-kuo yen cheng yen chiu， 2014， 26（3）： 341-4.
[7]YANG D， SHEN X， KE L， et al. Clinical Features of Recurrent Acute Pancreatitis： Experience From a Single Center [J]. Pancreas， 2017， 46（5）： e36-e7.
[8]NAWAZ H， KOUTROUMPAKIS E， EASLER J， et al. Elevated serum triglycerides are independently associated with persistent organ failure in acute pancreatitis [J]. The American journal of gastroenterology， 2015， 110（10）： 1497-503.
[9]林杰. 回顾性研究：复发性急性胰腺炎的病因及相关分析 [D]; 福建医科大学， 2014.
[10]FROSSARD J L， SOSA-VALENCIA L， AMOUYAL G， et al. Usefulness of endoscopic ultrasonography in patients with "idiopathic" acute pancreatitis [J]. The American journal of medicine， 2000， 109（3）： 196-200.
[11]ROBERTS J R， ROMAGNUOLO J. Endoscopic therapy for acute recurrent pancreatitis [J]. Gastrointestinal endoscopy clinics of North America， 2013， 23（4）： 803-19. [12]GAO Y J， LI Y Q， WANG Q， et al. Analysis of the clinical features of recurrent acute pancreatitis in China [J]. Journal of gastroenterology， 2006， 41（7）： 681-5.
[13]HAFEZI M， MAYSCHAK B， PROBST P， et al. A systematic review and quantitative analysis of different therapies for pancreas divisum [J]. American journal of surgery， 2017， 214（3）： 525-37.
[14]TESTONI P A. Acute recurrent pancreatitis： Etiopathogenesis， diagnosis and treatment [J]. World journal of gastroenterology， 2014， 20（45）： 16891-901.
[15]GULLO L， MIGLIORI M， PEZZILLI R， et al. An update on recurrent acute pancreatitis： data from five European countries [J]. The American journal of gastroenterology， 2002， 97（8）： 1959-62.
[16]YADAV D， HAWES R H， BRAND R E， et al. Alcohol consumption， cigarette smoking， and the risk of recurrent acute and chronic pancreatitis [J]. Archives of internal medicine， 2009， 169（11）： 1035-45.
[17]XIANG J X， HU L S， LIU P， et al. Impact of cigarette smoking on recurrence of hyperlipidemic acute pancreatitis [J]. World journal of gastroenterology， 2017， 23（47）： 8387-94.
[18]GREER J B， THROWER E， YADAV D. Epidemiologic and Mechanistic Associations Between Smoking and Pancreatitis [J]. Current treatment options in gastroenterology， 2015， 13（3）： 332-46.
[19]GUDA N M， TRIKUDANATHAN G， FREEMAN M L. Idiopathic recurrent acute pancreatitis [J]. The lancet Gastroenterology & hepatology， 2018， 3（10）： 720-8.
[20]FONSECA SEPúLVEDA E V， GUERRERO-LOZANO R. Acute pancreatitis and recurrent acute pancreatitis： an exploration of clinical and etiologic factors and outcomes [J]. Jornal de pediatria， 2019， 95（6）： 713-9.
[21]UC A， ANDERSEN D K， BOROWITZ D， et al. Accelerating the Drug Delivery Pipeline for Acute and Chronic Pancreatitis-Knowledge Gaps and Research Opportunities： Overview Summary of a National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Workshop [J]. Pancreas， 2018， 47（10）： 1180-4.
[22]MALLICK B， SHRAMA D J， SIDDAPPA P， et al. Differences between the outcome of recurrent acute pancreatitis and acute pancreatitis [J]. JGH open ： an open access journal of gastroenterology and hepatology， 2018， 2（4）： 134-8.
通訊作者：李长罗，[email protected]
基金项目：2020湖南卫生与健康委员会课题（编号20200075）