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摘要： 糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）是一种肾小球硬化症，主要以血管损伤引起，主要临床症状是蛋白尿，这是近年来最严重的糖尿病（DM）并发症之一，没有确切的病因和发病机制。中医对于DKD的病因病机、中药治疗等方面也众说纷纭。因此，将近些年中西医对于DKD的认识进行了一些总结与论述。
关键词： 糖尿病;糖尿病肾脏性疾病;病因病机;发病机制
中图分类号：R692 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2021）08-0091-04
糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）是一种肾小球硬化症，主要临床症状是蛋白尿，这是近年来最严重的糖尿病（DM）并发症之一。西医学认为糖代谢异常，肾脏血液动力学改变，氧化应激，细胞因子和遗传因素等与糖尿病肾病的发生发展密切相关，因此，在对于此病的治疗中也是围绕这几点对症治疗。而在中医学中，对于该病的病因病机以及中医药治疗方面各位学者有着不同的见解。因此本文将从中医、西医、中西医结合等方面对该病进行一些总结与论述。
1 中医学对于DKD的了解
1.1 历史追踪 在中医古籍中，DKD其实并没有明确的病名，但是我们根据现代医学及查阅古籍很容易得知，DKD是由DM日久演变而来，基于多饮、多食、多尿以及体重逐渐减轻，简称“三多一少”等临床症状，聪慧的古人提出了“消渴”的病名[1]，该名字最早出现在《素问奇病论》中[2];《黄帝内经》中也记录了食亦、消中等病名的记载;《灵枢五变》第二十八篇也出现了“消瘅”病名的记载。虽没有明确的病名，但是对于DKD我们也有根可溯，宋朝《太平圣惠方》中言：夫消肾，小便白浊如脂者[3];明朝《证治要诀》中记载有“三消久而小便不臭及作甜气，在尿中滚涌，更有浮在溺面如猪脂”，其描述的就是DKD蛋白尿的临床特点[4-5]。由此，我们可以大致了解到DKD与古籍中消肾、下消等关系最为密切，且更能较好的反应DKD的表现。这对现如今研究DKD具有重要的借鉴意义。
近代医家吕仁和、赵进喜等[6]教授，通过对一系列医药古籍以及自己的临床经验，总结并提出了自己的一些新进的看法，他们认为DKD病位必然在于肾脏，其是由糖尿病（DM）迁延而引发，因此吕仁和提出，DKD的中医命名为“消渴病肾病”是符合常理的。此系列观点的提出，为后代医家更深入的了解DKD，进一步的治疗DKD这一难题奠定了坚实的理论基础。
1.2 病因病机 目前，许多大家对于DKD 的中医病因病机存在着很多的见解，疾病的不同的时期也同样有着不同的病因病机。因此，有了不同的声音：
李晓萍[7]总结出DKD的病因主要为：（1）禀赋缺失，脏腑柔弱。（2）饮食不节，积热伤津。（3）情志失调，郁火伤阴。（4）劳逸过度，肾精亏损。（5）失治误治，延误病机。她认为DKD主要以本虚标实以及虚实夹杂为主要病机，而对于此病机大多数学者表示赞同。刘修斌[8]认为DKD的发病部位在于肝、脾、肾，病机为本虚标实，本虚以气阴两虚、脾肾气虚、肝肾阴虚、阴阳两虚、肾阳虚衰、阳虚水泛为主;标实则以糖毒、热、瘀、痰、湿、浊为主。他还认为DKD的主要病因非常繁杂，责之于湿毒瘀。陆世龙[9]则说DKD是一个不断变化发展的疾病，累及脏腑主要在于脾肾，是DM病情迁延不愈，多脏逐渐受累的结果，他认为DKD的主要病机在于气阴两虚、肾虚血瘀、脾肾两虚、毒损肾络。
由此可见，虽然从古至今各医家、学者对于DKD的中医病因的见解各不相同，但对于中医病机却有了共同点，大多学者皆认为病机为本虚标实，而标实以湿、痰、瘀为主，本虚以肾虚为主，也奠定了主要的病位在于肾的基础，并不断累及肝脾等脏腑。只有少部分存在着不同的见解。
1.3 中医治疗 在中医学中，有着成千上万的草药，而每一种药材都有着不同的功效，但正是因为每个药都有着自己独特的治疗方面，才能根据疾病的病情发展，应用中医的辨证论治方法组成方剂并根据病情增减方药。因此，这对于医家、学者对研究治疗DKD，根据不同的病因辨证论治，奠定了中药、方剂学的基础。
在中医中，余月娟[10-11]将DKD分为5期：早期、中期、中晚期、晚期和终末期;分别是肝肾阴虚型、气阴两虚型、脾肾两亏型、阴阳两亏型、阳虚水泛型。余月娟通过辨证论治，对DKD有着整体的认识，同时对于不同的分期也有着不同的治疗要点;在文学竞争激烈的当下，不同的医家也有着自己的观点，有些学者也根据自己的临床经验有着自己的治疗方案。岑洁，曲晓璐等[12]医师调查并整理记录了77例DKD气阴两虚型的案例，其中治疗组采用成方肾芪方治疗，成方肾芪方中熟地、山茱萸、具有滋肾阴的功效，而菟丝子则重于补肾阳，丹参、蒲黄具有活血化瘀，加味牛膝则为点睛之笔既益肾活血，又有引药下行之功。其中黄芪具有补气、利水消肿等功效。网络藥理学研究表明黄芪甲苷是黄芪的主要成分[13]，具有抗炎和免疫调节的作用，调节细胞凋亡等功效[14]，糖尿病肾病的形成主要是由于高糖诱导肾小球足细胞的损伤，而黄芪可有效的调节足细胞凋亡[15]。因此，结果表示以黄芪为君药的肾芪方对于气阴两虚型的DKD患者有着明显的改善。冯海灵[16]通过了伦理审查，对临床上40例DKD患者采取中医药治疗，其中脾肾两虚，痰血瘀滞型患者，她们采用了益肾健脾，祛痰活血化瘀法进行治疗，其中西洋参、太子参具有补气健脾之功，薏苡仁、茯苓、秦艽、陈皮、半夏、灵芝草等有祛湿化痰的作用，鸡血藤、当归、丹参、赤芍则重于活血化瘀，黄精、枸杞子则有滋补肾阴之效。其中黄精多糖是黄精的主要有效成分之一[17]，在许多实验中已经表明了黄精多糖具有降糖抗氧化作用，并且根据动物实验研究表明黄精多糖可抑制RAS活性[18]，只是作用可能并没有其他抑制RAS活性药物作用力大，这还需要进一步研究来确认这一点。同时，一些研究表明，黄精皂荚可通过阻断Wnt/β-catenin信号通路的激活并抑制肾小管间质纤维化进程来保护肾脏细胞组织[19]。海灵巧妙地使用中药对治疗脾肾两虚，痰血瘀滞型DKD的患者取得了非常优秀的效果。为临床治疗DKD提供了新的思维。 综上所述，健脾益肾应为消渴肾病的根本治疗大法。因久病入络，可考虑加入活血药。故DKD治疗应重在健脾益肾，佐以活血。
2 西医学对于DKD的认知
DKD是DM最严重的微血管并发症之一，也是年轻DM患者死亡的原因之一[20]。大约30%～40%的1型或2型DM患者会遭受肾脏损害，而在2型DM患者确诊时约5%已有肾损伤[21]。而DKD好发于DM患者、经常摄入高蛋白的患者、吸烟者，高血糖、肥胖等因素容易诱发。随着DM病情的延长，其发病率也逐渐增加。
2.1 发病机制 DKD的临床表现取决于疾病的各个阶段，主要表现为蛋白尿和肾功能不全[22]，在各个阶段，会发现微量蛋白尿、持续性高蛋白尿、低蛋白血症和肾病综合征。有些可以同时合并氮质血症，病情不断恶化演变为肾功能衰竭，最终死于尿毒症[23-24]。
糖代谢异常，肾脏血液动力学改变，氧化应激，细胞因子和遗传因素通常被认为与DKD密切相关[25]：（1）糖代谢异常：由于高糖条件，肾细胞葡萄糖转体1（Clut1）活性大大提高，肾细胞中胰岛素数量和亲和力增加;细胞中高糖会引起IGF-1/TGF-β1和其他介体的过度损害，从而促进Clut1活性的增强;高糖会增加活性氧;多元醇途径二酰甘油-蛋白激酶C（PKC）途径活化，氨基己醣途径改变;蛋白质非酶糖基化（蛋白质糖基化终末产物）的增加和其他原因会促使肾脏代谢葡萄糖增加，加重肾脏的糖负荷[26]。（2）肾小球高灌注、高压力和高滤过可加剧疾病的发作[27]。（3）在糖尿病条件下，过多的葡萄糖自生氧化，线粒体超负荷，产生过多的反应性氧化物质（ROS）;另一方面，由于机体抗氧化能力持续下降，细胞NADPH的缺乏导致体内ROS聚积[28]。因为过多的ROS会破坏蛋白质，核酸等，因此会激活重要的信号分子（如ERK、P38），诱导损伤介质并加重肾脏损伤。（4）转化因子β1（TGF-β1）、血管紧张素Ⅱ、结缔组织生长因子（CTGF）等可以通过自分泌、旁分泌和内分泌参与DKD发展。（5）目前认为DKD是多基因疾病，遗传因素在DKD易感性等方面起着重要的作用[29-31]。
2.2 西医治疗 在西医治疗中，对于DKD目前并没有能够完全治愈的优秀方案，一般情况，都是根据主要临床表现，对此病进行相对性的治疗与缓解，而DKD是由DM日久迁延不愈发展而来，因此，对于DKD患者，我们要饮食治疗、控制血糖、控制血压、调脂治疗，减轻水肿控制蛋白尿，有效预防并发症，严重者则需要进行透析和肾脏移植。根据临床实验的研究，我们发现内质网应激与DKD的发展密切相关，阻止PERK通路调节细胞凋亡可能有效预防DKD，因为PERK通路是内质网应激诱导的重要通路，并且参与DKD细胞凋亡的调节[32]。仍有不少研究表明，Notch信号通路可以诱导巨噬细胞的M1型分化，使DKD的肾小球病理损伤，诱导细胞凋亡，因此，阻断Notch信号通路也是治疗DKD的又一方向[33]。
3 中西医结合治疗DKD
中医有着久远的历史，西医也有着独特的影响力，在治疗中，有很多中西医结合的案例提醒着我们，中西医结合医学越来越具有自己的优势。
李逆[34]医生通过伦理委员会后，对临床上60例DKD患者给与对照治疗研究，其中参芪地黄汤联合缬沙坦胶囊的治疗取得了卓越的成效。参芪地黄汤来源于《杂病犀烛》，具有益气养阴，滋补肾脏，健脾的功效，而通过前文我们可知，DKD有脾肾不足，气阴两虚的症候，因此，参芪地黄汤属于对症下药[35]。基于药理作用以及药代动力学得知，缬沙坦胶囊属于血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂，具有明显的降压作用[36]。真武汤首次出现在《伤寒论》中，从汤歌中：“真武汤壮肾中阳，茯苓术芍附生姜，少阴腹痛有水气，悸眩瞤惕保安康”中，我们能了解到，该方的作用是温阳利水，主治阳虚水泛证，DKD以蛋白尿，水肿为临床表现，而真武汤主要的临床应用以小便不利，肢体沉重、浮肿为表现，因此刚好对症治疗。临床中，应用真武汤利小便降水肿功效，再结合西医降压，降糖等药物，可有效的治疗DKD[37]。
4 小结
综上所述，DKD是目前DM最严重的微血管病变，也是临床发病率越来越高的疾病之一，同样也是目前医学界的治疗难点。目前，还不能完全治愈此病，但越来越多的治疗靶点已经被发现，因此，中西医结合治疗将会是未来治疗DKD的重要的研究方向。
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（收稿日期：2021-04-08）
关键词： 糖尿病;糖尿病肾脏性疾病;病因病机;发病机制
中图分类号：R692 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2021）08-0091-04
糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）是一种肾小球硬化症，主要临床症状是蛋白尿，这是近年来最严重的糖尿病（DM）并发症之一。西医学认为糖代谢异常，肾脏血液动力学改变，氧化应激，细胞因子和遗传因素等与糖尿病肾病的发生发展密切相关，因此，在对于此病的治疗中也是围绕这几点对症治疗。而在中医学中，对于该病的病因病机以及中医药治疗方面各位学者有着不同的见解。因此本文将从中医、西医、中西医结合等方面对该病进行一些总结与论述。
1 中医学对于DKD的了解
1.1 历史追踪 在中医古籍中，DKD其实并没有明确的病名，但是我们根据现代医学及查阅古籍很容易得知，DKD是由DM日久演变而来，基于多饮、多食、多尿以及体重逐渐减轻，简称“三多一少”等临床症状，聪慧的古人提出了“消渴”的病名[1]，该名字最早出现在《素问奇病论》中[2];《黄帝内经》中也记录了食亦、消中等病名的记载;《灵枢五变》第二十八篇也出现了“消瘅”病名的记载。虽没有明确的病名，但是对于DKD我们也有根可溯，宋朝《太平圣惠方》中言：夫消肾，小便白浊如脂者[3];明朝《证治要诀》中记载有“三消久而小便不臭及作甜气，在尿中滚涌，更有浮在溺面如猪脂”，其描述的就是DKD蛋白尿的临床特点[4-5]。由此，我们可以大致了解到DKD与古籍中消肾、下消等关系最为密切，且更能较好的反应DKD的表现。这对现如今研究DKD具有重要的借鉴意义。
近代医家吕仁和、赵进喜等[6]教授，通过对一系列医药古籍以及自己的临床经验，总结并提出了自己的一些新进的看法，他们认为DKD病位必然在于肾脏，其是由糖尿病（DM）迁延而引发，因此吕仁和提出，DKD的中医命名为“消渴病肾病”是符合常理的。此系列观点的提出，为后代医家更深入的了解DKD，进一步的治疗DKD这一难题奠定了坚实的理论基础。
1.2 病因病机 目前，许多大家对于DKD 的中医病因病机存在着很多的见解，疾病的不同的时期也同样有着不同的病因病机。因此，有了不同的声音：
李晓萍[7]总结出DKD的病因主要为：（1）禀赋缺失，脏腑柔弱。（2）饮食不节，积热伤津。（3）情志失调，郁火伤阴。（4）劳逸过度，肾精亏损。（5）失治误治，延误病机。她认为DKD主要以本虚标实以及虚实夹杂为主要病机，而对于此病机大多数学者表示赞同。刘修斌[8]认为DKD的发病部位在于肝、脾、肾，病机为本虚标实，本虚以气阴两虚、脾肾气虚、肝肾阴虚、阴阳两虚、肾阳虚衰、阳虚水泛为主;标实则以糖毒、热、瘀、痰、湿、浊为主。他还认为DKD的主要病因非常繁杂，责之于湿毒瘀。陆世龙[9]则说DKD是一个不断变化发展的疾病，累及脏腑主要在于脾肾，是DM病情迁延不愈，多脏逐渐受累的结果，他认为DKD的主要病机在于气阴两虚、肾虚血瘀、脾肾两虚、毒损肾络。
由此可见，虽然从古至今各医家、学者对于DKD的中医病因的见解各不相同，但对于中医病机却有了共同点，大多学者皆认为病机为本虚标实，而标实以湿、痰、瘀为主，本虚以肾虚为主，也奠定了主要的病位在于肾的基础，并不断累及肝脾等脏腑。只有少部分存在着不同的见解。
1.3 中医治疗 在中医学中，有着成千上万的草药，而每一种药材都有着不同的功效，但正是因为每个药都有着自己独特的治疗方面，才能根据疾病的病情发展，应用中医的辨证论治方法组成方剂并根据病情增减方药。因此，这对于医家、学者对研究治疗DKD，根据不同的病因辨证论治，奠定了中药、方剂学的基础。
在中医中，余月娟[10-11]将DKD分为5期：早期、中期、中晚期、晚期和终末期;分别是肝肾阴虚型、气阴两虚型、脾肾两亏型、阴阳两亏型、阳虚水泛型。余月娟通过辨证论治，对DKD有着整体的认识，同时对于不同的分期也有着不同的治疗要点;在文学竞争激烈的当下，不同的医家也有着自己的观点，有些学者也根据自己的临床经验有着自己的治疗方案。岑洁，曲晓璐等[12]医师调查并整理记录了77例DKD气阴两虚型的案例，其中治疗组采用成方肾芪方治疗，成方肾芪方中熟地、山茱萸、具有滋肾阴的功效，而菟丝子则重于补肾阳，丹参、蒲黄具有活血化瘀，加味牛膝则为点睛之笔既益肾活血，又有引药下行之功。其中黄芪具有补气、利水消肿等功效。网络藥理学研究表明黄芪甲苷是黄芪的主要成分[13]，具有抗炎和免疫调节的作用，调节细胞凋亡等功效[14]，糖尿病肾病的形成主要是由于高糖诱导肾小球足细胞的损伤，而黄芪可有效的调节足细胞凋亡[15]。因此，结果表示以黄芪为君药的肾芪方对于气阴两虚型的DKD患者有着明显的改善。冯海灵[16]通过了伦理审查，对临床上40例DKD患者采取中医药治疗，其中脾肾两虚，痰血瘀滞型患者，她们采用了益肾健脾，祛痰活血化瘀法进行治疗，其中西洋参、太子参具有补气健脾之功，薏苡仁、茯苓、秦艽、陈皮、半夏、灵芝草等有祛湿化痰的作用，鸡血藤、当归、丹参、赤芍则重于活血化瘀，黄精、枸杞子则有滋补肾阴之效。其中黄精多糖是黄精的主要有效成分之一[17]，在许多实验中已经表明了黄精多糖具有降糖抗氧化作用，并且根据动物实验研究表明黄精多糖可抑制RAS活性[18]，只是作用可能并没有其他抑制RAS活性药物作用力大，这还需要进一步研究来确认这一点。同时，一些研究表明，黄精皂荚可通过阻断Wnt/β-catenin信号通路的激活并抑制肾小管间质纤维化进程来保护肾脏细胞组织[19]。海灵巧妙地使用中药对治疗脾肾两虚，痰血瘀滞型DKD的患者取得了非常优秀的效果。为临床治疗DKD提供了新的思维。 综上所述，健脾益肾应为消渴肾病的根本治疗大法。因久病入络，可考虑加入活血药。故DKD治疗应重在健脾益肾，佐以活血。
2 西医学对于DKD的认知
DKD是DM最严重的微血管并发症之一，也是年轻DM患者死亡的原因之一[20]。大约30%～40%的1型或2型DM患者会遭受肾脏损害，而在2型DM患者确诊时约5%已有肾损伤[21]。而DKD好发于DM患者、经常摄入高蛋白的患者、吸烟者，高血糖、肥胖等因素容易诱发。随着DM病情的延长，其发病率也逐渐增加。
2.1 发病机制 DKD的临床表现取决于疾病的各个阶段，主要表现为蛋白尿和肾功能不全[22]，在各个阶段，会发现微量蛋白尿、持续性高蛋白尿、低蛋白血症和肾病综合征。有些可以同时合并氮质血症，病情不断恶化演变为肾功能衰竭，最终死于尿毒症[23-24]。
糖代谢异常，肾脏血液动力学改变，氧化应激，细胞因子和遗传因素通常被认为与DKD密切相关[25]：（1）糖代谢异常：由于高糖条件，肾细胞葡萄糖转体1（Clut1）活性大大提高，肾细胞中胰岛素数量和亲和力增加;细胞中高糖会引起IGF-1/TGF-β1和其他介体的过度损害，从而促进Clut1活性的增强;高糖会增加活性氧;多元醇途径二酰甘油-蛋白激酶C（PKC）途径活化，氨基己醣途径改变;蛋白质非酶糖基化（蛋白质糖基化终末产物）的增加和其他原因会促使肾脏代谢葡萄糖增加，加重肾脏的糖负荷[26]。（2）肾小球高灌注、高压力和高滤过可加剧疾病的发作[27]。（3）在糖尿病条件下，过多的葡萄糖自生氧化，线粒体超负荷，产生过多的反应性氧化物质（ROS）;另一方面，由于机体抗氧化能力持续下降，细胞NADPH的缺乏导致体内ROS聚积[28]。因为过多的ROS会破坏蛋白质，核酸等，因此会激活重要的信号分子（如ERK、P38），诱导损伤介质并加重肾脏损伤。（4）转化因子β1（TGF-β1）、血管紧张素Ⅱ、结缔组织生长因子（CTGF）等可以通过自分泌、旁分泌和内分泌参与DKD发展。（5）目前认为DKD是多基因疾病，遗传因素在DKD易感性等方面起着重要的作用[29-31]。
2.2 西医治疗 在西医治疗中，对于DKD目前并没有能够完全治愈的优秀方案，一般情况，都是根据主要临床表现，对此病进行相对性的治疗与缓解，而DKD是由DM日久迁延不愈发展而来，因此，对于DKD患者，我们要饮食治疗、控制血糖、控制血压、调脂治疗，减轻水肿控制蛋白尿，有效预防并发症，严重者则需要进行透析和肾脏移植。根据临床实验的研究，我们发现内质网应激与DKD的发展密切相关，阻止PERK通路调节细胞凋亡可能有效预防DKD，因为PERK通路是内质网应激诱导的重要通路，并且参与DKD细胞凋亡的调节[32]。仍有不少研究表明，Notch信号通路可以诱导巨噬细胞的M1型分化，使DKD的肾小球病理损伤，诱导细胞凋亡，因此，阻断Notch信号通路也是治疗DKD的又一方向[33]。
3 中西医结合治疗DKD
中医有着久远的历史，西医也有着独特的影响力，在治疗中，有很多中西医结合的案例提醒着我们，中西医结合医学越来越具有自己的优势。
李逆[34]医生通过伦理委员会后，对临床上60例DKD患者给与对照治疗研究，其中参芪地黄汤联合缬沙坦胶囊的治疗取得了卓越的成效。参芪地黄汤来源于《杂病犀烛》，具有益气养阴，滋补肾脏，健脾的功效，而通过前文我们可知，DKD有脾肾不足，气阴两虚的症候，因此，参芪地黄汤属于对症下药[35]。基于药理作用以及药代动力学得知，缬沙坦胶囊属于血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂，具有明显的降压作用[36]。真武汤首次出现在《伤寒论》中，从汤歌中：“真武汤壮肾中阳，茯苓术芍附生姜，少阴腹痛有水气，悸眩瞤惕保安康”中，我们能了解到，该方的作用是温阳利水，主治阳虚水泛证，DKD以蛋白尿，水肿为临床表现，而真武汤主要的临床应用以小便不利，肢体沉重、浮肿为表现，因此刚好对症治疗。临床中，应用真武汤利小便降水肿功效，再结合西医降压，降糖等药物，可有效的治疗DKD[37]。
4 小结
综上所述，DKD是目前DM最严重的微血管病变，也是临床发病率越来越高的疾病之一，同样也是目前医学界的治疗难点。目前，还不能完全治愈此病，但越来越多的治疗靶点已经被发现，因此，中西医结合治疗将会是未来治疗DKD的重要的研究方向。
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（收稿日期：2021-04-08）