【摘 要】
：
糖脂代谢紊乱相关疾病是当前全球健康关注的重点,是全球主要的公共卫生问题之一。糖脂代谢紊乱会引起糖脂代谢相关疾病,包括2型糖尿病（T2DM）、高脂血症、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、肥胖、高血压和动脉粥样硬化等,这些疾病如T2DM,作为慢性疾病,对个人和社会都造成了极大的影响和经济负担。目前临床上对于高血糖合并高血脂的患者主要以降血糖和降血脂的联合用药的方式进行治疗,但存在药物相互作用,体内代谢方式
论文部分内容阅读
糖脂代谢紊乱相关疾病是当前全球健康关注的重点,是全球主要的公共卫生问题之一。糖脂代谢紊乱会引起糖脂代谢相关疾病,包括2型糖尿病（T2DM）、高脂血症、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、肥胖、高血压和动脉粥样硬化等,这些疾病如T2DM,作为慢性疾病,对个人和社会都造成了极大的影响和经济负担。目前临床上对于高血糖合并高血脂的患者主要以降血糖和降血脂的联合用药的方式进行治疗,但存在药物相互作用,体内代谢方式不统一等问题,因此,开发兼具降血糖和降血脂活性的药物,将具有良好的应用前景。靛红,又名吲哚满二酮,具有多种生物活性,广泛用于药物中间体的制备。本课题组前期研究工作合成了一系列新型靛红螺环衍生物,并初步发现具有良好的α-葡萄糖苷酶抑制活性。本课题的研究目的是进一步探究该类化合物的α-葡萄糖苷酶抑制机制和其他可能的降血糖作用靶点,以及是否具有降血脂活性及其可能的作用靶点。本课题首先对靛红螺环衍生物进行了酶水平的活性评价,包括α-葡萄糖苷酶、果糖1,6-二磷酸酶（FBPase）和胰脂肪酶;对高活性的α-葡萄糖苷酶抑制剂进行了酶动力学和分子对接（Docking）分析。进一步又利用细胞模型进行了降血糖和降血脂活性的评价。实验结果表明,靛红螺环衍生物具有较好的抑制α-葡萄糖苷酶活性,其中化合物26抑制活性最高,其活性(IC50=3.65μM)比阿卡波糖(IC50=281.10μM)高77倍。对化合物26的酶动力学研究发现,它是可逆且竞争性的α-葡萄糖苷酶抑制剂。Docking分析结果表明,化合物26与α-葡萄糖苷酶活性口袋形成了多个静电相互作用和范德华力,使其与酶活性口袋具有良好匹配性,靛红分子上螺环的引入,完全改变了靛红原有的空间构象和结合模式,4-二甲胺基苄基结合到活性口袋底部,4-甲基苄基片段结合到活性口袋边缘,而靛红衍生物只能结合到活性口袋边缘,该分析结果与活性数据一致。此外,FBPase的活性评价结果得知,部分衍生物也具有良好的FBPase抑制活性,其中化合物4和16活性较好。在细胞水平上,化合物3、18和26均能显著促进细胞的葡萄糖消耗作用,说明具有良好的降血糖作用。同时从降血脂活性评价结果得知,化合物3、4、11和17具有抑制胰脂肪酶的活性。此外,化合物3、13、15和17对Hep G2细胞的脂质积累具有显著抑制作用。通过western-blot实验分析得知,化合物3和15对降脂活性相关的AMPK通路上多个蛋白表达量具有调节活性。因此,化合物26是活性最高的竞争性可逆的α-葡萄糖苷酶抑制剂,而化合物3、15在酶和细胞水平上显示出良好的降血糖和降血脂双重活性,因此化合物3和15有潜力成为兼具降血糖与降血脂功能的抑制糖脂代谢紊乱的候选药物,化合物26有望发展成为新型α-葡萄糖苷酶抑制剂。
其他文献
＜正＞勃起功能障碍（erectile dysfunction,ED）是最常见的男性性功能障碍，严重影响个人心理、生活质量和人际关系。ED可能由器质性病变、心理因素等许多原因导致[1]，神经源性、血管源性、医源性、内分泌因素都可能参与ED的病生理过程[1-2]。对可疑ED患者需要进行详细的评估，包括性生活情况和既往史，心血管、神经和泌尿生殖系统的实验室检查等，以便为ED患者提供合适的治疗方案[3]。
拟声词拟态词在日语中占有十分重要的地位,其不仅形式灵活多样,而且表达生动形象,被广泛应用于日常会话以及文学作品中。日语中存在着丰富的拟态词,然而汉语中却没有“拟态词”这个术语,但并非汉语中没有模拟样态的词。相反,诸如“踉踉跄跄”、“哆哆嗦嗦”等词分别描写的是走路不稳、身体颤动的状态和样子,可以说是与日语拟态词定义相对应的汉语词汇。《丰乳肥臀》作为莫言的代表作之一,语言朴实简洁,独具口语化特色,不论
一里坪盐湖采用膜分离获得浓锂卤水,再经沉淀法生产碳酸锂,同时产生Li+,Na+//Cl-,CO32--H2O体系的沉锂母液。为提高沉锂过程锂资源的利用率,本研究对沉锂卤水体系的固液相平衡和热力学模型,以及沉锂母液的合理利用方案开展研究。研究成果可为沉锂过程的优化提供基础数据和模型支持。研究成果具体如下:（1）Li+,Na+//Cl-,CO32--H2O体系在高温下相平衡数据不足,采用等温溶解平衡法
《浮生六记》是清代文人沈复所著的自传体散文。其画面精美、诗情画意、蕴含哲理,同时展现了清代中国南方的生活图景,有“小红楼梦”之称。文章以简洁生动的笔墨描述了沈复与妻子芸之间的伉俪情深、闲情逸趣、人生变故、浪游记快等,字里行间透露出作者胸怀豁达、淡泊名利、与世无争的人生态度。《浮生六记》被译为很多种语言,其中英译本有四个,分别为林语堂译本、布莱克译本、白伦和江素惠合译本、以及桑德斯译本。文学翻译绕不
铝（Aluminium）是地壳中含量最丰富的金属元素,它的化合物以各种方式广泛分布在环境中,如水处理厂、造纸业、食品添加剂、纺织业、医药（抗酸剂）、止汗剂、除臭剂、铝炊具、罐头、漂白制品、轻合金生产等。然而铝离子在生物体和环境中的沉积会产生严重的危害。因此,开发灵敏的检测铝离子的方法尤为重要。本论文研究了基于共价有机框架的荧光探针用于食品中Al3+的检测。本文以1,3,5-三（4-氨苯基）苯、4,
儒家思想影响源远流长,塑造了中华民族的民族精神、思维方式和文化心理结构。党的十八大以来,党中央高度重视中华优秀传统文化的传承和发展,习近平总书记在其讲话中多次引用儒家经典。儒家思想对于西方启蒙运动和欧洲思想革命的影响也是不可争议的事实。因此,有必要探讨儒家在中西方的形象构建。目前学界对于形象的研究多数集中在传统的批评话语分析,或者只是将语料库看作一种技术。本研究搜集了中国《中国日报》、美国《纽约时
自21世纪以来,人口老龄化一直是中国基本国情的一个重要方面,机构养老则是养老方式中最好的选择之一。一些研究人员从批判性话语分析、社会语言学和语用学的角度,对老年人的形象和身份、照护人员的话语、与老年人护理相关的政策和法规以及认知障碍老年人的语言进行了研究,鲜有研究者关注到有关养老机构的话语。本文尝试从批判性话语分析的角度对养老机构的报道进行实证研究,以丰富有关老人和养老话语方面的语言学研究。针对《
上世纪八十年代,翻译研究经历了跨学科“文化转向”,女性主义翻译理论应运而生,并将性别视角引入翻译,拓宽了翻译研究领域。女性主义翻译理论主张改变译者与作者不平等的地位,肯定译者的创造性,允许译者有更多机会去阐释原文,重新塑造女性形象。路易斯·冯·弗洛图提出了增补、加写前言和脚注及劫持的干预性翻译策略为分析女性主义作品提供了理论框架。《野草在歌唱》是著名女作家、诺贝尔文学奖得主多丽丝·莱辛的处女作。小
写作测试广泛应用于国内外语言测试中。为准确评估学生的写作能力,往往需要人工评分。一般而言,学生所得分数即为衡量其写作能力的指标。然而,以往研究发现,写作评分影响因素颇多,如写作任务、评分方法、评分标准和评分员自身背景等,这不仅对写作评分信度、效度和公平性造成影响,更会导致学生和学校在时间与资源上的严重浪费。因此,在写作测试领域,如何提高评分员评分信度与效度,成为教师、研究者和其他利益相关者关注焦点
班级是学生共同的家园，是学校教育和管理的基本单位，也是学生学习成长的摇篮。而班级文化是影响学生发展的重要条件，学生生活在一个班级中，会自觉不自觉地受到班级文化的影响。良好的班级文化不仅能使学生精神振奋、不断进取，充满激情地投入到学习和生活中，还能陶冶学生的情操，使学生养成良好的品格和健全的人格，促进学生全面发展。文章在分析初中班级文化建设意义的基础上，对创建初中班级文化建设的有效途径进行了探索。