前列腺癌去势抵抗转化相关miRNA及其调控网络的整合分析

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目的:前列腺癌发展至去势抵抗状态后,便面临治疗上的难题。研究前列腺癌去势抵抗发生的机制可有助于研究更有效的治疗方式。miRNA在前列腺癌发生、发展及去势抵抗转变过程中发挥了重要作用。但其所处的分子调控网络有待更进一步明确。有必要对前列腺癌去势抵抗转化相关miRNA及其所调控的分子网络进行整合分析。方法:运用已经研发出的在预测miRNA活性方面有着较高的准确性与效率的调控模块—miRNA活性分析方法,筛选出在前列腺癌去势抵抗转化过程中发挥活性作用的miRNA;采用荧光定量PCR方法,在激素敏感及去势抵抗型前列腺癌细胞株中对感兴趣的miRNA的表达情况进行检测,验证其在不同状态下的前列腺癌细胞株中存在差异表达;运用系统生物学方法对荧光定量PCR所证实的miRNA的靶基因进行GO富集分析、KEGG Pathway富集分析及GeneGo pathway富集分析,并构建部分miRNA-mRNA所参与的信号通路网络,从而完成对miRNA在前列腺癌去势抵抗过程中复杂的网络调控的初步分析。结果:有三组基因表达数据集符合筛选标准。从中成功筛选出了有着差异表达的miRNA,有25个miRNA在两组、两组以上基因表达集里有差异表达;其中有11个miRNA在三组基因表达集里均有差异表达,且有2个已有文献报道与前列腺癌去势抵抗转变相关。对另外9个和随机选取的2个(共11个)miRNA,运用荧光定量PCR方法检测其在激素敏感型前列腺癌细胞株与去势抵抗型前列腺癌细胞株中的相对表达,结果发现8个miRNA在激素敏感型前列腺癌细胞株与去势抵抗型前列腺癌细胞株中的存在差异表达。其中,miR-210、miR-218、miR-346、miR-197和miR-149在去势抵抗型前列腺癌细胞株中高表达。而miR-122、miR-145和let-7b却表达降低。系统性分析结果显示:包括AKT信号通路在内的七条信号通路,已有报道证实与前列腺癌去势抵抗转化过程有关。对miR-218、miR-197、miR-145、miR-122及let-7b所调控的靶基因的调控网络进行分析,发现这些miRNA参与PI3K、AKT3所处的AKT信号通路调控网络。而AKT信号通路参与去势抵抗前列腺癌的生成。而miR-218、miR-197、miR-145、miR-149、miR-122及let-7b则调控Ras和Rho蛋白及SCF复合体的功能,进而通过影响前列腺癌细胞的G1/S期转化或细胞周期变化,参与前列腺癌去势抵抗的转化过程。结论:通过对miRNA及其所调控的分子信号通路数据整合分析,说明miRNA通过调控其相应的靶基因,从而影响其所处的分子信号网络功能,参与前列腺癌去势抵抗状态的形成。但这些miRNA如何调节靶基因的功能,进而参与前列腺癌去势抵抗转化,还需要进一步实验证实。
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