糖原合酶激酶-3β在大鼠肝再生中的作用及机制

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糖原合酶激酶-3β(Glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β),是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它参与调节细胞的多种生命活动,如增殖、分化、凋亡、粘附和细胞因子活性等。新近研究发现GSK-3β还参与了信号通路 TNF-α-NFκB的调控。例如GSK-3β基因敲除小鼠会出现严重炎症反应缺陷和肝细胞发育障碍,致使其胚胎期死于大量肝细胞凋亡,类似肿瘤坏死因子受体(Tumor necrosis factor receptor,TNFR)敲除或核因子-κB(Nuclear factor-κB,NF-κB)亚基p65敲除小鼠表型;同时该基因敲除小鼠的胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblasts,MEF)亦对肿瘤坏死因子-α (Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、脂多糖(1ipopolysaccharide,LPS)等多种炎症因子有严重反应缺陷,导致 TNF-α-NF-κB信号通路不能激活。 已知在70%肝切除术所造成的大鼠肝再生模型中 TNF-α-NF-κB信号通路于肝切后数h迅速激活,随后启动多种重要基因如IL-6、iNOS、MMPs、cyclinDl等表达,从而对保护肝细胞抵抗细胞凋亡,促进细胞周期进程具有关键性作用。许多文献表明,一旦 TNF-α-IKK-IκB-NF-κB信号通路上任一环节受阻,肝细胞对TNF-α诱导的凋亡作用尤其敏感,肝细胞再生进程将受严重影响。 考虑到GSK-3β能参与多种重要的细胞生命活动,而同时目前文献中关于GSK-3β在肝再生过程中的调控作用尚无报道,因此本课题旨在证明以下几个问题:1、GSK-3β在肝再生过程是否以及如何变化;2、抑制GSK-3β活性是否影响肝再生;3、如果GSK-3β对肝再生过程具有一定调控作用,其机制是什么,是否与TSF-α-NF-κB信号通路有关。 因此我们采用肝切前 0.5h静脉注射GSK-3β专一性抑制剂SB216763的方法使GSK-3β活性受到抑制,而后行大部肝切除术,取不同再生时间点的标本检测再生肝细胞的增殖、凋亡以及分子生物学指标等。我们发现GSK-3β在肝切后0.5h内即发生大量核转位:其次使用GSK-3β专一性抑制剂SB216763抑制其活性可导致大鼠肝切后24h的再生肝细胞增殖减少,凋亡增加,凋亡蛋白活性增强;再者抑制GSK-3β活性可下调转录因子NF-κB的DNA结合活性及其下游基因iNOS和IL-6的表达;此外GSK-3β活性受抑制使再生肝细胞的p21和COX2的表达也受到不同影响。因此我们认为GSK-3β参与了肝再生初期的调控。其作用机制包括促进NF-κB信号通路活性和下游基因表达;以及增强COX2表达和抑制细胞周期抑制蛋白p21表达,从而保护肝细胞、促进细胞周期进程。
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