人类腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth,CMT）是一种常见的家族遗传性周围神经病,通常由与神经元功能相关的某些基因的突变或异常而引起。该病有常见的CMT1型（脱髓鞘型）和CMT2型（轴突型）,临床上的典型表型为由周围神经进行性和长度依赖的退行变性,导致远端肢体、足和手的肌肉无力和萎缩,以及伴随着感觉障碍,目前CMT疾病还没有特殊的治疗方法。随着生物技术的不断发展与进步,对CMT疾病的研究也在增加,越来越多CMT相关致病基因被发现,在不断复杂CMT分类的同时也增加了研究的广泛性。Na+/K+-ATP酶（NKA）是P型ATP酶超家族成员之一的跨膜蛋白复合体,主要功能是运输细胞内外的钠钾离子,也被称钠泵。NKA有三种亚基,每个亚基具有多个亚型并且发挥着不同的生理作用,如三个亚基中的α1亚基和细胞增殖、凋亡以及前破骨细胞的融合相关。这些亚基在不同物种中都很保守,比如同为编码α1亚基的果蝇ATPα基因与人ATP1A1基因具有高度同源性。NKA除了维持质膜内外Na+、K+电化学平衡之外,还参与执行许多对动物生理和疾病很重要的信号转导传输。NKA活性降低或功能异常可引起细胞的离子跨膜转运障碍,能量代谢紊乱等导致细胞形态结构和功能的异常,甚至细胞凋亡,从而引起多种生理疾病,比如CMT2疾病。尽管目前对NKA的结构与功能有了较为深入的研究,但还没有合适的活体动物模型可用于相关疾病的基础研究。为了便于探索编码NKAα1亚基基因突变所引起的CMT2等相关疾病,以及分析导致这些疾病可能存在的原因,本研究在人和果蝇编码NKA亚基的基因具有高度同源性的基础上,建立果蝇ATPα基因模拟人ATP1A1基因致病突变的活体模型,利用此模型再进一步探讨NKA与其它一些生理疾病的关系,加深对其在相关疾病中的生物学功能和作用的认识。我们利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术在果蝇中模拟人ATP1A1基因的致病突变（I592T、A597T、P600T和D601F）,将果蝇ATPα内源基因的四个位点引入相应突变,并筛选出后代突变体果蝇;随后用该果蝇模型验证典型的CMT2表型,发现其在运动、寿命,神经退行性以及相关神经形态上有明显的缺陷变化,确定ATPα-CMT2果蝇病理模型构建成功;接着,我们用此模型进一步探索ATPα-CMT2其他异常的生理功能及相关生化水平的变化,发现病理模型果蝇ATPα基因转录水平异常,呈现出Na+/K+-ATP酶主要功能的紊乱;除此之外,我们还发现ATPα-CMT2果蝇表现出癫痫、昼夜活动节律紊乱的其他异常生理功能,随后我们对引起昼夜活动节律紊乱这一现象做了初步的探究,发现主要生物钟基因的表达节律基本正常,但是参与调控昼夜活动节律的PDF神经元的神经投射存在缺陷。我们的研究建立了ATPα-CMT2果蝇病理模型,并且发现该果蝇模型可用于癫痫和昼夜活动节律的研究,此模型也将为进一步研究钠泵损伤在CMT和癫痫等疾病中的作用奠定重要基础,也为研究钠泵损伤引起其它疾病提供新的参考。