【摘 要】
：
研究背景乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的公共卫生问题,严重威胁人类健康。对于慢性乙型肝炎（CHB）患者而言,达到功能性治愈,即乙肝表面抗原（HBsAg）的血清学清除是抗病毒治疗的理想目标。目前,CHB的抗病毒治疗药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物两大类,二者均能够抑制HBV复制并延缓疾病进程,但HBsAg阴转率仍较低。探索和应用新的抗病毒治疗方案以提高CHB的功能性治愈率,寻找治疗过程中的
论文部分内容阅读
研究背景乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的公共卫生问题,严重威胁人类健康。对于慢性乙型肝炎（CHB）患者而言,达到功能性治愈,即乙肝表面抗原（HBsAg）的血清学清除是抗病毒治疗的理想目标。目前,CHB的抗病毒治疗药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物两大类,二者均能够抑制HBV复制并延缓疾病进程,但HBsAg阴转率仍较低。探索和应用新的抗病毒治疗方案以提高CHB的功能性治愈率,寻找治疗过程中的疗效预测新指标已成为抗病毒领域的重要研究方向。探究抗病毒治疗过程中宿主的免疫变化,不仅有助于指导治疗,还有利于寻找新的药物靶点。目前,单细胞测序已成为生命科学领域的研究焦点。利用单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术从单细胞层面探索CHB治疗前后免疫细胞亚群的分布和状态、作用过程协作机制,有望为CHB的临床诊治提供新的参考。研究目的本研究比较评估了抗病毒/免疫调节联合治疗新方案的临床疗效,应用新型血清学标志物分析其在抗病毒治疗过程中的动态变化对疗效的预测,并通过scRNA-seq初步探讨了CHB患者治疗前后免疫细胞的改变。研究方法第一部分:纳入HBeAg阳性初治CHB患者180例,随机分为3组（I:Peg IFN-α-2b;II:Peg IFN-α-2b+TDF;III:Peg IFN-α-2b+TDF+GM-CSF+乙肝疫苗）,治疗48周。第48周时的HBsAg阴转作为主要的研究终点。第二部分:选取第一部分队列中的70例患者,分别检测0、4、12、24、36和48周血清中的乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）和HBV前基因组RNA（pgRNA）的水平,分析它们在CHB抗病毒过程中的动态变化其疗效的预测。第三部分:选取9例CHB患者,其中4例接受了长达48周的Peg IFN-α-2b+TDF治疗,提取0和48w的外周血单个核细胞（PBMCs）进行scRNA-seq,并结合健康人单细胞测序数据,分析CHB患者治疗前后免疫细胞亚群的改变。研究结果第一部分:治疗48周时,单药组、二药组和四药组的HBsAg阴转率分别为0%（0/57）、3.3%（2/60）和10.2%（6/59）,三组间差异有统计学意义（χ~2=6.546,P=0.021）,其中四药组的HBsAg阴转率大于单药组（P=0.027）。第二部分:将70例患者以48周HBsAg相比于基线下降≥1 log10 IU/m L分为两组,在两组患者中HBcrAg和pgRNA分别与HBsAg、HBeAg HBV DNA成正相关（r均＞0.5,P均＜0.001）。第24周ΔpgRNA与第48周ΔHBsAg≥1 log10IU/m L独立相关（P＜0.001）,AUC为0.754（95%CI=0.643-0.865）。第三部分:ScRNA-seq共捕获了8种免疫细胞亚群。相比于健康人,CHB患者出现了CD14+和CD16+促炎单核细胞亚群,IFNG+CX3CR1-NK细胞的比例明显增加,它们均与患者HBsAg水平密切相关（r均＞0.7,P均＜0.019）。经过治疗后,促炎单核细胞亚群表达降低,初始NK细胞比例增加,T细胞耗竭得到了缓解。结论抗病毒/免疫调节联合治疗新方案（Peg IFN-α-2b+TDF+GM-CSF+乙肝疫苗）可以提高HBsAg的阴转率,抗病毒治疗过程中第24周pgRNA的变化值能够预测CHB患者的抗病毒疗效,首次利用scRNA-seq对CHB患者治疗前后免疫细胞的变化做出了系统性刻画,为CHB的治疗提供了新的思路。
其他文献
背景卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve,DOR）是指是卵母细胞的数量减少和质量降低从而导致生育力下降,目前尚无明确的诊断标准。微小RNA（micro RNA,miRNA）参与卵巢的多种生理病理过程如卵泡的形成和闭锁、颗粒细胞的功能、多囊卵巢综合征（PCOS）以及早发性卵巢功能不全（POI）等。但miRNA在卵巢储备功能减退中的病理生理机制尚未完全明确。目的鉴定卵
研究背景:肝移植是治疗局灶性肝细胞癌的最有效手术手段。尽管如此,约20%-57.8%的肝癌肝移植受者在术后出现肿瘤复发转移,且出现肿瘤复发的肝癌肝移植受者中位生存期仅10.6-12.2个月。早期,准确的预测肝移植后肿瘤复发是后续开展个体化抗肿瘤治疗,提升肝癌肝移植受者预后的关键。目前现存的肝癌肝移植肿瘤复发预测指标以肿瘤学特征为主,包括肿瘤个数,肿瘤尺寸,肿瘤分化程度,血管侵犯,甲胎蛋白（AFP）
背景:肿瘤靶向疗法在近30年内获得了十分快速的发展,然而与此同时,肿瘤分子靶向治疗中存在的耐药问题也日趋显著。溶酶体近年来被报道广泛参与多种分子靶向药物（EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂等）的耐药性形成过程。前期研究我们已发现Gefitinib、AZD9291等碱性EGFR TKIs,会造成对自噬溶酶体的功能性阻断和促癌蛋白p62的积累,最终导致肿瘤细胞对Gefitinib、AZD9291等EGF
目的:利用深度学习算法从动态的眼底荧光血管造影（Fundus fluorescein angiography,FFA）图像中自动检测中心性浆液性脉络膜视网膜病变（Central serous chorioretinopathy,CSC）的渗漏点。方法:从262例患者的291只眼（137只右眼,154只左眼）的291个FFA序列中提取2104张FFA图像。采用门控注意力网络（Attention-ga
微生物天然产物,特别是真菌来源的天然产物是临床药物的重要来源。真菌含有丰富的次级代谢产物生物合成基因簇,具有强大的合成天然产物的遗传潜力。但大多数基因簇在实验室条件下是沉默的。部分丝状真菌富含丰富的天然产物合成前体和元件,可以开发为天然产物异源高效合成的细胞工厂。因此我们可以构建优良的真菌细胞工厂和采用多元化的高效激活策略来开发这些重要的基因簇资源。随着基因组测序的快速发展,大量的真菌基因组序列被
结直肠癌是全球第三大常见的恶性肿瘤,发病率仅次于乳腺癌和肺癌,死亡率仅次于肺癌。随着结直肠癌发生发展的分子机制的研究以及新药研发技术的进步,结直肠癌已经进入精准治疗时代,靶向药物已在结直肠癌治疗中占据一席之地。但由于结直肠癌的高度异质性,并非所有患者都能从现有的靶向治疗中获益,且随着靶向药物临床试验的开展,靶向治疗的原发和继发耐药的问题也逐渐显现。目前晚期结直肠癌三线及后线治疗可选择的药物非常有限
急性肝衰竭（acute liver failure,ALF）发病突然,常常导致死亡,但是缺少大规模随机对照临床研究。既往动物实验发现,口服益生菌和抗生素干预都可以减轻药物引起肝损伤,提示肠道菌群在药物性肝损伤的病理生理过程中发挥着重要作用。然而,其潜在的作用机制尚不完全清楚。本研究旨在通过多组学的方法研究肠道菌群干预对ALF的作用及其分子机制。通过不同的方法干预肠道菌群（包括抗生素清除肠道细菌、葡
研究背景:白血病细胞逃逸机体的免疫杀伤在白血病发生发展中具有重要作用。越来越多的研究已经证实融合基因或基因突变除了导致白血病细胞的生长、增殖、分化异常以外,同时还赋予白血病细胞免疫逃逸特性。此外,尽管随着越来越多新药和靶向药物的问世,现代化疗可以使大部分AML患者获得完全缓解,但复发率高仍是急需解决的难题。同时白血病复发也是AML患者接受异基因造血干细胞移植后死亡的首要原因。白血病复发涉及多个环节
研究背景骨髓异常增生综合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病,特点为无效造血、血细胞减少,高危MDS会向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）转化。基因组高度甲基化是MDS的一个重要特征,基因甲基化程度也明显影响MDS患者预后,因此MDS被认为是一种表观遗传疾病。根据国际预后评分系统（Internat
研究背景:心肌梗死是冠心病最严重的临床表现,是心血管疾病的重要死亡原因。心肌梗死后心肌细胞大量丢失是造成心功能恶化的重要原因,其中心肌细胞凋亡是主要的病理改变。RNA特异性腺苷脱氨酶1（Adar1）是一种广泛表达的双链RNA腺苷酸脱氨酶,通过催化目标RNA特定位点的腺苷脱氨基形成肌苷（A-to-I）。研究发现Adar1对胚胎心肌细胞的发育和凋亡具有调控作用,但其在心血管疾病中的作用少有研究,至于其