【摘 要】
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层流切应力保护内皮和维持血管稳定性,而振荡流导致血管内皮功能紊乱和促进动脉粥样硬化的发生和发展。研究表明层流剪切力（LSS）诱导平面细胞极性（PCP）形成,但振荡流切应力（OSS）对PCP的影响和机制均不明确。课题组前期研究发现TET1的截短体TET1s参与保护血管内皮,抑制OSS导致的血管内皮功能紊乱,那是否TET1s参与内皮细胞PCP的调控?1.OSS抑制内皮细胞平面细胞极性。为了探究OSS对
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层流切应力保护内皮和维持血管稳定性,而振荡流导致血管内皮功能紊乱和促进动脉粥样硬化的发生和发展。研究表明层流剪切力（LSS）诱导平面细胞极性（PCP）形成,但振荡流切应力（OSS）对PCP的影响和机制均不明确。课题组前期研究发现TET1的截短体TET1s参与保护血管内皮,抑制OSS导致的血管内皮功能紊乱,那是否TET1s参与内皮细胞PCP的调控?1.OSS抑制内皮细胞平面细胞极性。为了探究OSS对内皮细胞PCP的影响,通过比较C57BL/6J小鼠主动脉不同部位,受到OSS刺激的主动脉弓和受到LSS刺激的胸主动脉血管内皮细胞的PCP差异。利用En face免疫荧光实验,发现相比胸主动脉、主动脉弓内皮细胞伸长率降低、细胞核椭圆度降低、微管组织中心（MTOC）倾向于分布在细胞核长轴方向上游、细胞骨架F-actin聚合减少、分布在细胞核长轴方向两侧的高尔基体增加,这些结果表明OSS抑制了内皮细胞PCP。而后结合体外培养HUVECs模型,利用平行板流动腔加载LSS与OSS,通过免疫荧光等实验探究OSS对体外培养的内皮细胞PCP的影响,得到与体内实验相同的结果。2.TET1s部分参与血流切应力对内皮细胞平面细胞极性调控。通过力学加载模型、免疫荧光实验与Western blot,发现OSS会抑制内皮细胞TET1s的表达。通过体外构建TET1s过表达与干扰敲除模型,进行正反验证,结合免疫荧光实验、Western blot实验探究TET1s对内皮细胞极性表征的影响。发现过表达TET1s可以缓解OSS抑制的内皮细胞平面细胞极性。而后构建两种敲基因鼠,TET1-/-小鼠和TET1cs/cs小鼠,TET1-/-小鼠不表达TET1全长（TET1-FL）也不表达TET1s,TET1cs/cs小鼠不表达TET1-FL,仅表达TET1s,来探究TET1s缺失的血管内皮细胞极性的变化。结果证实,TET1s缺失损害内皮细胞的F-actin的聚合。3.s FRP-1/Fzd4信号通路介导TET1s参与的内皮细胞F-actin调控。通过Elisa、定量PCR、Western blot实验,发现过表达TET1s促进了内皮细胞s FRP-1表达。通过生物信息学分析,发现s FRP-1启动子上游具有两个明显的Cp G岛。通过DNA免疫共沉淀和焦磷酸测序分析发现过表达TET1s Cp G岛的羟甲基化水平升高。这表明TET1s通过促进s FRP-1启动子的去甲基化从而增加s FRP-1的表达。内皮细胞过表达TET1s结合Co-IP实验,发现过表达TET1s增加了s FRP-1与Fzd4的互作作用。在过表达TET1s的条件下敲低内皮细胞s FRP-1表达,显著降低了过表达TET1s诱导的F-actin聚合,表明s FRP-1/Fzd4信号通路介导了TET1s引起的内皮细胞F-actin聚合。综上所述,TET1s参与调控流体切应力诱导的内皮细胞PCP。这种调控是通过改变s FRP-1启动子去甲基化,从而影响s FRP-1/Fzd4的互作作用,最终调控内皮细胞F-actin。因此,过表达TET1s可能是治疗OSS引起的心血管疾病的有效策略。
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