【摘 要】
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目的:筛选与川崎病（Kawasaki disease,KD）易感性及血管损伤相关的PADI4基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）位点并探讨肽酰基精氨酸脱亚氨酶4（Peptideacyl arginine deiminase 4,PAD4）在KD血管炎性损伤中的作用。方法:实验纳入于2000年至2021年在深圳市儿童医院收治的KD患儿及同龄健
【基金项目】
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深圳市科技研发资金基础研究项目（JCYJ20140416141331464,20140402143150）；
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目的:筛选与川崎病（Kawasaki disease,KD）易感性及血管损伤相关的PADI4基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）位点并探讨肽酰基精氨酸脱亚氨酶4（Peptideacyl arginine deiminase 4,PAD4）在KD血管炎性损伤中的作用。方法:实验纳入于2000年至2021年在深圳市儿童医院收治的KD患儿及同龄健康体检儿童为研究对象并留取外周血备检。KD患儿诊断标准参考美国心脏协会（American Heart Association,AHA）2017年颁定的川崎病诊疗指南,根据我院心脏多普勒检查结果将KD组儿童分为并发冠脉损伤亚组（KDCAL组）和无冠脉损伤亚组（KDNCAL组）。1、急性KD患儿130例,正常同龄对照组120例。（1）采用Sanger测序了解PADI4基因SNPs位点分布情况;（2）探讨PADI4基因与KD易感性及血管损伤相关等位基因、单体型改变情况。2、急性KD患儿27例,正常同龄对照组13例。（1）用流式细胞术检测外周血中性粒细胞中NETs及PAD4的表达;（2）根据Sanger测序结果探讨PADI4基因SNPs位点不同基因型表达情况及对NETs、PAD4形成的影响。结果:1、本研究通过对所有KD患儿及对照组进行Sanger测序发现PADI4基因共有18个SNPs突变位点。（1）其中PADI4-（189（G/A）、271（T/C）、375（T/C）、670（A/G）、1175（C/A）、1278（G/T）、1598（G/A）、1709（G/A）、2083（A/del）、2084（G/A））10个突变位点与KD发病遗传易感性具有统计学意义（P＜0.05）。上述位点中PADI4-（189G、271T、375T、670A、1278G、1598G、1709G）7个突变位点为KD发病易感性位点（OR＞1.00）;（2）其中PADI4-（113（ins/T）、137（C/G）、165（G/A）、1175（C/A）、2084（G/A））5个突变位点与KD患儿并发CAL遗传易感性具有统计学意义（P＜0.05）。上述位点中PADI4-1175C、PADI4-2084G等位基因为KD患儿并发CAL易感性位点（OR＞1.00）;（3）在单体型分析中,ACCAAGGG（A）delG、ACCGAGAAAG、ACCGAGGGAG与KD发病遗传易感性具有统计学意义（P＜0.05）。其中ACCAAGGG（A）delG为KD发病风险单体型（OR＞1.00）。单体型（T）insCGAG在CAL组和NCAL组间差异具有统计学意义（P＜0.05、OR＜1）,可减少KD患儿并发CAL风险。2、（1）与对照组相比,急性期KD患儿中性粒细胞、PAD4及NETs表达量明显增高（P＜0.05）,KD组中CAL组较NCAL组中性粒细胞、PAD4及NETs表达升高更为显著（P＜0.05）;（2）KD患儿中PADI4-271、PADI4-1288 2个位点不同基因型与PAD4的表达量具有明显相关性（P＜0.05）;PADI4-375、PADI4-1279、PADI4-1709 3个位点不同基因型与NETs的表达量具有明显相关性（P＜0.05）;（1）PADI4基因发现与KD发病具有遗传易感性的突变位点共10个,其中有7个突变位点可导致KD发病风险增加,与KD患儿发生CAL具有遗传易感性的突变位点共5个,其中有2个突变位点导致KD患儿发生CAL风险性明显增加,提示不同PADI4基因SNPs位点与KD的易感性及KD血管损伤具有相关性;（2）KD急性期时较正常对照组中性粒细胞比例、PAD4数量及NETs数量增加,以KD组中合并CAL患者升高更为明显,提示PAD4及NETs参与血管炎性损伤过程。（3）KD急性期时PADI4-（271、1288）2个位点不同基因型可导致PAD4的表达量差异,PADI4-（375、1279、1709）3个位点不同基因型可导致NETs的表达量差异。
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