研究背景心力衰竭是一类伴有神经内分泌系统调节失衡的进行性疾病,交感神经过度激活与迷走神经活性减低为其主要特征。既往大量研究表明自主神经系统失衡具有促进心力衰竭进展、恶化的作用,同时,以抑制交感神经活性为靶标的药物治疗有助于改善心力衰竭患者的心脏重构与临床预后。近年来,迷走神经刺激疗法作为直接提高迷走神经活性的新手段,在一系列的动物实验与临床研究中显示出对心力衰竭治疗的积极作用。然而,最佳的迷走神经刺激模式以及它的治疗机制并未被完全阐明。众所周知,心力衰竭时心肌细胞钙离子循环障碍与心脏收缩功能受损的病理生理基础密切相关,并且完好的自主神经系统功能对维持心肌细胞钙稳态具有重要作用。此外,相关的电生理研究结果表明迷走神经刺激具有抑制室性心律失常的作用,并可能与调节心室肌细胞钙离子循环有关。研究目的明确低强度迷走神经刺激对心力衰竭大鼠的治疗作用,并对其机制进行初步研究。研究方法采用结扎冠状动脉前降支的方法构建心力衰竭大鼠模型,利用小动物超声检测大鼠心功能,将左室射血分数低于40%者定义为心力衰竭大鼠。健康雄性SD大鼠被随机分入假手术(Control)组、假刺激(Sham)组、迷走神经刺激(VNS)组与低强度迷走神经刺激(LL-VNS)组。VNS组接受常规迷走神经刺激(使基础心率降低约10%),而LL-VNS组采用低强度(阈电压的80%)迷走神经刺激,刺激时程为8周。对心率变异性进行连续地、动态地时域分析与频域分析,并采用ELISA法检测血浆儿茶酚胺水平以反映心脏自主神经活性。利用心肌组织HE染色与Masson染色评估心室重构程度。采用Western Blot检测心肌组织中肌浆网钙离子ATP酶2a(SERCA2a)、钠-钙交换体1(NCX1)、受磷蛋白(PLB)、Ryanodine受体2(RyR2)、钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶II(CaMKII)及其活性成分等钙离子调控元件的蛋白表达水平。利用实时荧光定量PCR的方法检测SERCA2a、NCX1、PLB、RyR2的mRNA表达水平。研究结果在心力衰竭的进展过程中,心力衰竭大鼠自主神经系统失衡,表现为心率变异性的持续降低,同时伴有血浆儿茶酚胺水平的异常升高。经过8周的治疗,VNS与LL-VNS均可显著提高心力衰竭大鼠心功能,表现为LVEF、LVESD与LVEDD的改善。同时,VNS与LL-VNS可逆转心率变异性与血浆儿茶酚胺水平的异常变化,且二者效果相当。组织学上,LL-VNS可减轻心力衰竭大鼠心肌间质纤维化与心室重构水平。此外,LL-VNS可改善心力衰竭大鼠心肌组织中SERCA2a、NCX1、PLB的蛋白与mRNA表达的异常,而对RyR2未产生类似效应。同时,CaMKII及其活性成分表达受到抑制,对PLB磷酸化作用减弱。研究结论低强度迷走神经刺激是恢复心脏自主神经平衡、减轻心室重构与改善心力衰竭大鼠心功能的有效治疗手段。同时,低强度迷走神经刺激可调节心肌钙离子调控网络的异常,提示其对心肌细胞钙循环的调控作用可能是它治疗缺血性心力衰竭的机制之一。