释药速率是影响脂质体药物体内药代动力学和药效学的重要因素。本课题以盐酸伊立替康为模型药物,以不同结构的磺酸盐溶液为脂质体内水相,采用主动载药法制备了具有不同释药速率的伊立替康脂质体,研究了释药速率对伊立替康脂质体的药动药效学的贡献;课题还探讨了载药梯度中反离子的结构对于脂质体内水相中药物微观物理状态和释放速率的影响。我们希望通过本研究,为基于释药速率调控的脂质体制剂体内行为优化提供基础。我们选取p H 6.5 HEPES缓冲液用于溶解盐酸伊立替康;以氢化大豆卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂乙醇胺-聚乙二醇2000为脂质材料,采用乙醇注入法制备了平均粒径在110nm左右,PDI小于0.1的空白脂质体;选择甲基磺酸（methanesufonate,MS）,4-羟基苯磺酸（4-hydroxybenzenesulfonate,HBS）,乙二磺酸（1,2-ethanedisulfonate,EDS）和丙二磺酸（1,3-propanedisulfonate,PDS）为载药梯度中的阴离子,固定载药梯度的阳离子为三乙胺（TEAH+）,制备伊立替康脂质体,并与采用蔗糖八硫酸酯三乙胺（triethylammonium sucrose octasulfate,TEA8SOS）为载药梯度的伊立替康市售脂质体Onivyde进行对比。结果表明,药脂比0.3时,各组伊立替康脂质体的包封率均在80%以上,并且体外释药速率存在差异。其中,以二磺酸盐（TEA2EDS和TEA2PDS）和蔗糖八硫酸酯三乙胺（TEA8SOS）制备的脂质体缓释效果最明显:在40%（w/v）白蛋白-生理盐水溶液中,两组处方24hr累积释放度均低于10%;而单价甲基磺酸盐（TEAMS）的缓释效果最弱,24hr累积释放度为22.28%。高分辨差示热扫描（Differential scanning calorimetry,DSC）结果表明,伊立替康脂质体内水相中的磺酸盐与药物形成了较为规整的结构,具有较高的熔点（>95°C）。其中,二磺酸盐和蔗糖八硫酸酯与伊立替康所形成的盐,其熔点明显高于单磺酸盐组。脂质体内水相中伊立替康盐的熔点从高到低依次为:CPT-11-SOS（107°C）≈CPT-11-PDS（109°C）≈CPT-11-EDS（109°C）>CPT-11-HBS（103°C）>CPT-11-MS（95°C）,提示内水相中伊立替康盐的规整排列形式有利于减缓释药速率。我们进一步选取内水相为TEA8SOS、TEA2PDS和TEAMS的伊立替康脂质体进行了药动药效学研究。在健康SD大鼠体内,静脉注射（10mg/kg）后,三组脂质体的终末半衰期分别为（11.73±1.02）hr、（8.57±0.75）hr和（4.92±0.94）hr;生物利用度（AUC）分别为（3045.24±202.01）μg/ml*hr、（2698.16±160.20）μg/ml*hr和（1615.24±101.79）μg/ml*hr。其中,内水相为TEA2PDS和TEAMS的脂质体的半衰期和AUC与TEA8SOS组均存在显著性差异（p<0.05）。在A549肺癌裸鼠模型中,以50mg/kg剂量,连续给药四次（每隔三天一次）后,与空白对照组相比,上述三组伊立替康脂质体对肿瘤生长具有显著性的抑制作用。其中,TEAMS组肿瘤生长最快,与TEA8SOS组存在显著差异,TEA2PDS组与TEA8SOS组间未观察到显著差异。综上,本研究以三乙胺单磺酸盐、二磺酸盐和蔗糖八硫酸酯为内水相制备的伊立替康脂质体具有明显不同的释放速率,其中释放速率最慢的一组为TEA8SOS,其与伊立替康在脂质体内水相中形成的盐具有高的熔点,而在体内也表现出更好的缓释作用、更高的生物利用度和更显著的肿瘤抑制效果;与之对比,释放最快的一组（以TEAMS为载药梯度）,内水相中伊立替康盐的熔点最低,体内也表现出较短的半衰期、较小的生物利用度和较差的肿瘤抑制效果。