【摘 要】
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细菌感染已成为世界公共健康医疗的一个主要问题。许多皮肤病、肺炎、心包炎、败血症等疾病都是由金黄色葡萄球菌引起的感染,其中败血症的感染死亡率超过80%。金属配合物在人类医学史上一直发挥着重要作用,已被公认为是新型抗生素的重要来源。多吡啶结构是一种典型的含氮杂环化合物,其优势在于电子的传递和能量的传递性质。大多数中草药具有天然的抗菌活性,例如黄连、黄岑、金银花等被用于抗菌消炎已有上千年的历史。本文设计
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细菌感染已成为世界公共健康医疗的一个主要问题。许多皮肤病、肺炎、心包炎、败血症等疾病都是由金黄色葡萄球菌引起的感染,其中败血症的感染死亡率超过80%。金属配合物在人类医学史上一直发挥着重要作用,已被公认为是新型抗生素的重要来源。多吡啶结构是一种典型的含氮杂环化合物,其优势在于电子的传递和能量的传递性质。大多数中草药具有天然的抗菌活性,例如黄连、黄岑、金银花等被用于抗菌消炎已有上千年的历史。本文设计合成以多吡啶为辅助配体,引入天然活性成分,并逐步对其进行修饰合成钌（Ⅱ）配合物,并研究其对金黄色葡萄球菌的抑菌活性。主要研究内容有一下几点:1、合成了含有大黄酸修饰基团的配体L~1,并以cis-Ru（bpy）2Cl2、cis-Ru（dmb）2Cl2、cis-Ru（dtb）2Cl2、cis-Ru（phen）2Cl2为辅助配体合成了四种配合物[Ru（bpy）2L~1]（PF6）2（1）、[Ru（dmb）2L~1]（PF6）2（2）、[Ru（dtb）2L~1]（PF6）2（3）、[Ru（phen）2L~1]（PF6）2（4）,其中bpy=2,2-联吡啶,dmb=4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶,dtb=4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶,phen=1,10-邻菲罗啉。并对配合物1-4进行了结构表征。研究了四种配合物对金黄色葡萄球菌的抗菌活性。结果表明,仅配合物3有明显的抗菌作用,其最低抑菌浓度（MIC）为3.9μg/m L,最低杀菌浓度（MBC）为384μg/m L。同时在杀菌动力学研究中发现配合物3具有快速杀菌的能力。此外,配合物3对生物膜的形成有明显的抑制作用。在溶血实验中,配合物3对哺乳动物红细胞几乎没有细胞毒性。采用棋盘法研究发现配合物3与妥布霉素,阿米卡星等常用抗生素对金黄色葡萄球菌的协同作用。最重要的是,配合物3对金黄色葡萄球菌具有抗耐药性。最后,通过显微镜观察发现了细菌细胞膜的破裂。2、合成了含有胆汁酸修饰基团的配体L~2,并以cis-Ru（bpy）2Cl2、cis-Ru（dmb）2Cl2、cis-Ru（dtb）2Cl2、cis-Ru（phen）2Cl2为辅助配体合成了四种配合物[Ru（bpy）2L~2]（PF6）2（5）、[Ru（dmb）2L~2]（PF6）2（6）、[Ru（dtb）2L~2]（PF6）2（7）、[Ru（phen）2L~2]（PF6）2（8）,并对所合成的化合物进行了表征。研究了四种配合物对金黄色葡萄球菌的抗菌活性。各配合物对金黄色葡萄球菌均有明显的抗菌作用,其MIC为1-125μg/m L,MBC为3.9-500μg/m L。配合物7具有最好的抗菌活性（MIC=1μg/m L,MBC=3.9μg/m L）。同时发现配合物7具有快速杀菌的能力并且对生物膜的形成有明显的抑制作用。在溶血实验中,配合物7能明显抑制细菌毒素的分泌且对哺乳动物红细胞几乎没有细胞毒性。在棋盘法研究中发现配合物7与妥布霉素,阿米卡星等常用抗生素对金黄色葡萄球菌的协同作用。最后,建立小鼠皮肤感染模型,评价配合物7的体内抗菌活性,结果表明配合物7能有效促进感染金黄色葡萄球菌的小鼠创面愈合。此外,组织病理学研究结果与溶血试验结果一致,表明配合物7几乎无毒性。最后,通过显微镜观察发现其抗菌机制可能是细胞膜的破裂。3、合成了含有甘草次酸修饰基团的配体L~3,并以cis-Ru（bpy）2Cl2、cis-Ru（dmb）2Cl2、cis-Ru（dtb）2Cl2、cis-Ru（phen）2Cl2为辅助配体合成了四种配合物[Ru（bpy）2L~3]（PF6）2（9）、[Ru（dmb）2L~3]（PF6）2（10）、[Ru（dtb）2L~3]（PF6）2（11）、[Ru（phen）2L~3]（PF6）2（12）,并对四种配合物进行了结构表征。研究了四种配合物对金黄色葡萄球菌的抗菌活性,其MIC为3.9-125μg/m L,MBC为7.8-1000μg/m L,配合物10具有最好的抗菌活性（MIC=3.9μg/m L,MBC=7.8μg/m L）。同时发现配合物10对生物膜的形成有明显的抑制作用。在溶血实验中,配合物10能明显抑制细菌溶血素的分泌并且对哺乳动物红细胞几乎没有细胞毒性。采用棋盘法研究发现配合物10与氨苄青霉素、氧氟沙星、氯霉素和四环素等常用抗生素对金黄色葡萄球菌的协同作用。最后,建立小鼠皮肤感染模型,评价配合物10的体内抗菌活性,结果表明配合物10能有效促进感染金黄色葡萄球菌的小鼠创面愈合。此外,组织病理学研究结果与溶血试验结果一致,表明配合物10几乎无毒性。荧光染色和扫描电镜（SEM）研究发现其抗菌机制是破坏细菌细胞膜。
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