背景与目的:前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤之一。多数前列腺癌患者确诊时处于晚期,主要依赖雄激素剥夺治疗。随着去势治疗延长,前列腺癌患者均会发生不同程度的病情进展,包括去势抵抗、侵袭性表型转变。因此,明确前列腺癌发病与进展分子机制极为必要。SWI/SNF复合体是由多个亚基组成的ATP酶依赖的染色质重塑复合体,参与调控基因组转录。肿瘤组织存在显著的SWI/SNF复合体编码基因突变,突变率达19%。发生在SWI/SNF复合体编码基因的突变导致复合体内亚基缺失,并被证实促进多种肿瘤发生。提示SWI/SNF染色质重塑复合体在肿瘤发生与进展中的重要抑癌因子效应。SWI/SNF复合体在前列腺癌病程进展中效应尚缺乏确切研究。但SWI/SNF复合体中部分亚基,如SNF5,下调已被证实可促进前列腺癌向侵袭性表型转变与病情进展。SMARCC1属于SWI/SNF复合体核心亚基,其抑癌效应已在多种肿瘤中得到证实,包括结肠癌与胰腺癌。有关SMARCC1的临床研究显示,SMARCC1阳性染色是局限性前列腺癌患者的良性预后因素。但尚无相关分子机制研究。因此,通过临床标本免疫组化检测分析、公共数据库生物信息学分析、表型与分子实验、动物模型构建,明确SMARCC1在前列腺癌进展中的作用及效应。方法:利用免疫组化方式检测前列腺癌组织标本中SMARCC1表达量与前列腺癌临床病理参数的相关性。通过GEPIA数据库来源数据,生物信息学分析SMARCC1高表达与低表达前列腺癌人群无疾病生存期限差异,并评估SMARCC1对前列腺癌发生与进展过程中关键事件的潜在效应。小分子RNA干扰片段及慢病毒载体构建SMARCC1稳定干扰的22RV1、PC3及LNCAP前列腺癌细胞系。利用有参转录组RNA测序技术评估SMARCC1干扰对前列腺癌22RV1、PC3及LNCAP细胞系基因组转录功能的影响,并筛选差异表达基因。差异表达基因通过设定P值小于0.05以及基因表达差异最小值为2倍的标准选取。随后对RNA测序筛选的差异表达基因进行GO细胞功能聚类,以评估SMARCC1缺失在基因转录层面上所影响的细胞功能。并在随后通过分子与表型实验进行验证。分子实验主要包括PCR及western blot实验,用以明确参与相关细胞功能与通路的核心分子蛋白与mRNA水平上表达变化。表型实验主要涉及细胞增殖与迁移能力评估。通过CCK8、平板克隆、流式细胞周期检测、Edu增殖实验以及裸鼠皮下成瘤实验,评估SMARCC1干扰对前列腺癌细胞系体外及体内增殖能力的调控。划痕实验、Transwell实验以及裸鼠肺成瘤模型构建实验验证SMARCC1干扰对前列腺细胞体外迁移以及体内远处转移能力的影响。通过对PI3K/AKT通路核心分子AKT磷酸化程度改变,评估通路激活状况。同时,通过核浆分离实验检测PI3K/AKT信号通路具有核转录调控效应的下游分子β-catenin在胞核及胞浆间分布特征分析。最后,利用PI3K/AKT通路阻滞剂LY294002进行功能回复实验,明确PI3K/AKT通路对SMARCC1缺失所致前列腺癌细胞功能改变的介导效应。结果:（1）前列腺癌SMARCC1免疫组化染色显示,相比于Gleason评分小于或等于7分的前列腺癌组织,SMARCC1表达量在Gleason评分大于7分前列腺癌组织中显著下降。（2）GEPIA数据数据显示SMARCC1高表达前列腺癌患者无疾病生存期限显著延长。同时,GEPAI数据库进一步显示SMARCC1对在前列腺癌进程相关的增殖、上皮-间质转化、肿瘤干细胞特性及凋亡功能存在潜在抑制效应。（3）有参转录组RNA测序研究显示,SMARCC1干扰在22RV1细胞内诱导1525个差异表达基因,其中上调850个,下调675个;在PC3诱导412个差异表达基因,其中上调146个,下调266个;LNCAP细胞系诱导3220个差异表达基因,其中上调2065个,下调1155个。通过对差异表达基因进GO功能聚类研究发现,SMARCC1干扰在基因组转录层面上对前列腺癌细胞系功能影响主要集中于增殖与分化进程。（4）SMARCC1干扰加速细胞周期进程,并促进前列腺癌增殖。CCK8、平板克隆实验显示,SMARCC1干扰显著增强前列腺癌22RV1、PC3及LNCAP细胞系体外增殖能力。荧光定量PCR和western blot分析显示SMARCC1干扰在mRNA和蛋白质水平显著增加细胞周期蛋白D1/E1的表达,同时降低CKI家族的p21和p27表达。EDU及细胞周期流式检测实验显示,SMARCC1干扰加速细胞周期进程,表现为减少G1期细胞比例,增加进入S及G2期细胞比例。裸鼠皮下成瘤实验进一步证实SMARCC1干扰前列腺癌细胞系显著增强的体内成瘤能力。（5）SMARCC1干扰通过诱导前列腺癌发生上皮-间质转化,从而促进前列腺癌迁移及转移能力。免疫荧光实验显示SMARCC1干扰显著降低上皮标志物E-钙蛋白荧光信号,并增加间质标志物N-钙蛋白、波形蛋白荧光信号。western blot及荧光定量PCR实验显示上皮与间质特征性标志物在mRNA及蛋白水平上具有免疫荧光实验结果一致改变,并进一步证实上皮间质转化转录因子Snail、Slug及Zeb1表达增加。Transwell及划痕迁移实验显示SMARCC1干扰显著增加前列腺癌22RV1、PC3及LNCAP细胞系体外迁移能力。鼠肺成瘤模型构建显示,SMARCC1干扰显著增强前列腺癌22RV1细胞系小鼠肺内转移及定植能力。表现为SMARCC1干扰22RV1细胞系肺内侵袭面积增加。（6）Western blot 实验显示 PI3K/AKT 通路中核心分子 AKT ser473 与 thr308位点磷酸化水平增加,提示PI3K/AKT信号通路激活。核浆分离实验进一步显示SMARCC1干扰在前列腺癌细胞促进具有转录调控效应的β-catenin蛋白核内转位发生。利用PI3K/AKT通路阻滞剂LY294002处理SMARCC1缺失前列腺癌细胞,可抑制前列腺癌病程。结论:作为SWI/SNF复合体核心亚基的SMARCC1是前列腺癌病程进展的抑癌基因。SMARCC1下调通过PI3K/AKT信号通路诱导前列腺癌过度增殖及上皮-间质转化效应,进而促进前列腺病程进展。