【摘 要】
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研究背景免疫治疗是当今颇具希望的肿瘤治疗方法,与其他传统治疗方法不同的是,免疫疗法是通过“唤醒”机体的免疫系统来清除肿瘤。免疫检查点是调节共刺激和共抑制信号来调控T细胞反应的一类分子。TIGIT是除PD-1和CTLA-4两个典型共抑制信号分子外的另外一个重要的免疫检查点分子。因此,针对TIGIT靶点的免疫疗法是当前研究的热点。CD155(Poliovirus receptor,PVR)是TIGIT
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研究背景免疫治疗是当今颇具希望的肿瘤治疗方法,与其他传统治疗方法不同的是,免疫疗法是通过“唤醒”机体的免疫系统来清除肿瘤。免疫检查点是调节共刺激和共抑制信号来调控T细胞反应的一类分子。TIGIT是除PD-1和CTLA-4两个典型共抑制信号分子外的另外一个重要的免疫检查点分子。因此,针对TIGIT靶点的免疫疗法是当前研究的热点。CD155(Poliovirus receptor,PVR)是TIGIT的配体,其在肿瘤细胞上过表达。PVR可以与共刺激受体CD226和共抑制受体TIGIT(T-cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif)结合,分别产生活化或抑制信号,其与TIGIT的亲和力远高于CD226。研究表明,阻断TIGIT信号可以逆转细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞介导的抗肿瘤免疫耗竭,同时阻断CD226信号会抵消阻断TIGIT信号产生的活化效果,表明TIGIT的免疫抑制作用可能是通过竞争性抑制了CD226活化通路。溶瘤免疫疗法是一种新型肿瘤免疫疗法。溶瘤病毒具有多重杀瘤机制:1)病毒直接溶解肿瘤细胞;2)诱导肿瘤细胞免疫原性死亡(immunogenic cell death),导致肿瘤溶解释放大量的肿瘤抗原,后者被DC等抗原呈递细胞呈递给T细胞并且活化T细胞,诱导机体产生系统性免疫应答和持久的免疫记忆;3)溶瘤病毒可以作为基因治疗的载体,携带治疗基因发挥抗肿瘤作用。实验室前期研究工作显示,表达可溶性PVR胞外区的重组溶瘤腺病毒初步显示对H22肝癌腹水瘤有显著的治疗效果,但是对实体瘤疗效欠佳。本研究利用痘苗病毒(WR株)作为载体,构建了表达鼠源CD155胞外区的重组溶瘤痘苗病毒,研究其对实体肿瘤的治疗效果。研究方法首先将携带目的基因(PVR,CD155)的质粒与野生型痘苗病毒同源重组得到重组病毒,通过多轮筛选和鉴定得到单克隆病毒,随后大量扩增病毒和测定病毒滴度。Western blot检测重组病毒PVR蛋白的表达和分泌。CCK-8和病毒滴度测定法分别检测目的基因插入对病毒溶瘤和病毒复制能力的影响。建立H22肝癌腹水瘤和4T1乳腺癌、CT26和MC38结肠癌实体瘤模型,瘤内注射溶瘤病毒进行治疗,研究溶瘤病毒的体内抗肿瘤作用。实验结果1.重组溶瘤痘苗病毒VV-s CD155能够表达s CD155,并能够分泌到细胞上清;2.目的基因的插入不影响病毒的复制和溶瘤能力;3.VV-s CD155能够有效招募淋巴细胞到肿瘤微环境;4.在多种实体瘤中,VV-s CD155具有显著的抗肿瘤作用,显著延长小鼠生存时间;意义我们构建的重组溶瘤痘苗病毒表达CD155的胞外区,该截短型蛋白能分泌到细胞外,与其特异性受体TIGIT结合,阻断了肿瘤微环境中内源性TIGIT/CD155共抑制通路,同时激活了CD226/CD155共刺激通路,将肿瘤微环境中抑制性信号转变成活化性信号,在小鼠实体瘤和腹水瘤中展现出良好的抗肿瘤作用,本研究将溶瘤免疫治疗与免疫检查点阻断治疗相结合,提供了一个有效的手段和借鉴。
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