丁苯酞对慢性脑低灌注大鼠的认知功能及血脑屏障的影响

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研究目的:建立大鼠慢性脑低灌注(Chronic cerebral hypoperfusion,CCH)模型,检测慢性脑低灌注状态下大鼠脑血流量以及认知功能障碍情况。研究丁苯酞(DL-3-n-butylphthalide, NBP)对慢性脑低灌注状态的影响并初步探讨其可能机制。
  研究方法:利用改良版BCCAO方法建立CCH模型,在术中用激光多普勒检测脑血流,在术后4周使用13N-Ammonia-PET检测各脑区脑血流情况,并使用Morris水迷宫测量大鼠认知功能。雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(年龄6-8周,体重250-300g)随机分为4组:假手术组(Sham组);模型组(Model组);丁苯酞高剂量组(H-NBP组,80mg/kg每天灌胃)和低剂量组(L-NBP组,40mg/kg每天灌胃)。我们在术后4周测量各组大鼠认知功能,我们还用伊文思蓝染色测定BBB通透性以及westernblot检测紧密连接蛋白ZO-1和Claudin-5的变化。
  研究结果:1、成功建立了CCH大鼠动物模型,改良版的BCCAO术后24小时对实验大鼠取脑进行TTC染色,结果造模后大鼠未见明显梗死灶;在右侧颈总动脉闭塞(RCCAO)和BCCAO后脑血流量均显著下降,1周后血流量有所回升,但仍远低于基线值。2、Morris水迷宫测量术后4周时模型组和假手术组大鼠认知功能,模型组的逃避潜伏、总路程均明显高于假手术组(P<0.001),而跨越目标平台(已移除)的次数是假手术组多于模型组(P<0.05),结果表明CCH大鼠的认知功能受损。3、在BCCAO造模后4周使用大鼠脑部氨水PET显像,在大鼠皮层,海马,丘脑和小脑等感兴趣区域中测量CBF。CCH大鼠的总体血流值以及海马、丘脑、皮层的血流均低于假手术组,其中海马区域较为显著;皮层中以运动和感觉皮层较为显著。4、丁苯酞干预可以显著改善CCH大鼠在行为学测试中的表现且高剂量丁苯酞效果更加明显。在造模后用伊文思蓝染色测量脑组织的EB渗漏情况,高剂量丁苯酞不仅可以改善CCH大鼠的EB外渗(P<0.05),紧密连接蛋白ZO-1(P<0.01)和Claudin-5(P<0.05)的表达也较模型组高。但低剂量丁苯酞组和模型组的紧密连接蛋白表达无显著统计学差异。(P>0.05)
  研究结论:应用PET技术在两步法BCCAO造模后4周检测脑血流,结果显示模型组血流量低于假手术组,且其中海马、丘脑、运动和感觉皮层区域的差异更为明显。丁苯酞可以改善慢性脑低灌注大鼠模型的空间记忆以及血脑屏障完整性,可能是通过上调紧密连接蛋白发挥保护作用。这些结果表明丁苯酞可能是治疗血管性认知障碍的有效药物。
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