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[目 的]探讨表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate,EGCG）能否通过调控细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase,ERK）信号通路,减轻氧化应激和炎症反应,抑制心肌细胞凋亡,改善脂质代谢紊乱,缓解胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）大鼠心肌纤维化（myocardial fibrosis,MF）的程度。探索治疗胰岛素抵抗大鼠心肌纤维化新药物以及作用靶点,为EGCG对该疾病的预防和治疗提供新的科学理论依据。[方法]适应性喂养62只体重为200～220 g（6周龄）雄性SD大鼠2周时间,采用随机法选取11只大鼠喂食普通饲料32+4周,将其作为正常对照组（Control组）。余51只均给予高脂高糖饲料喂养32周,测定SD大鼠口服葡萄糖耐量试验（OGTT）,计算曲线下面积（AUC）,确定是否存在葡萄糖调节异常。高脂高糖饲料喂食的51只SD大鼠随机分为模型对照组（Model组,11只）、EGCG低剂量治疗组（EGCG-10组,10mg/kg/d,10 只）、EGCG 中剂量治疗组（EGCG-40 组,40mg/kg/d,10 只）、EGCG高剂量治疗组（EGCG-160组,160 mg/kg/d,10只）、左卡尼汀阳性药物治疗组（LC组,100 mg/kg/d,10只）;各组继续给予高脂高糖饲料喂养4周,药物治疗组采取每天灌胃方式进行4周的治疗。4周后,称量大鼠体重,测糖耐量,禁食不禁饮12h,麻醉状态下取心尖血和心肌组织。称取各组大鼠心重,并且计算心重与体重之比。各组采用氧化酶法或ELISA检测大鼠血清中的空腹血糖（Glu）和胰岛素（INS）,计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素敏感指数（ISI）。各组采用微板法或E LISA检测血脂[总胆固醇（TC）及甘油三酯（TG）]、氧化应激指标[超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）]、炎性因子[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）]及心肌酶[肌酸激酶同工酶（CK-MB）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）]。各组HE染色检测心肌病理学改变,Masson染色后纤维化定量分析心肌胶原容积分数（CVF）;油红“O”染色检测Control和Model组肝脏脂质的沉积情况。应用蛋白质免疫印迹（WB）方法与免疫组织化学（IHC）方法检测大鼠心肌组织中凋亡相关因子（Procaspase3、Cleaved-caspase3、Bax、Bcl-2）、氧化应激相关因子（NOX2、NOX4）、纤维化相关因子（α-SMA、Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ）以及ERK信号通路相关因子（TGF-β1、ERK、p-ERK）的蛋白表达水平。棕榈酸（PA）诱导建立胰岛素抵抗H9c2心肌细胞模型,采用CCK8测细胞存活率,确定最佳的棕榈酸诱导浓度和作用时间;采用流式细胞术检测棕榈酸诱导后细胞凋亡情况,WB检测胰岛素作用通路关键因子（AKT、p-AKT）、心肌葡萄糖转运关键因子（M-GLUT4、T-GLUT4）的蛋白表达水平,确定胰岛素抵抗细胞模型建立成功。给予不同浓度EGCG及LC预保护,WB检测相关因子AKT、p-AKT、M-GLUT4、T-GLUT4、Cleaved-caspase3、ERK、p-ERK 的蛋白表达水平。[结 果]1.喂食高脂高糖饲料32周后,与Control组相比,Model组糖耐量曲线下面积增大（P＜0.05）,确定存在葡萄糖调节异常。2.与Control组比较,Model组大鼠的心重及体重均升高（P＜0.05）,与Model组比较,给予不同浓度EGCG与LC治疗后,发现大鼠体重与心重均降低（P＜0.05）,心重/体重降低（P＞0.05）。3.与Control组比较,Model组血清中Glu和INS含量增加:HOMA-IR增加,ISI降低,胰岛素抵抗动物模型建立成功。4.与 Control 组比较,Model 组血清中的 TC、TG、AST、LDH、CK-MB、SOD、ROS、IL-6 和 TNF-α 含量均升高（P＜0.05）,SOD、GSH、ISI 均降低（P＜0.05）;与Model组比较,不同浓度EGCG与LC治疗后,血清中的TC、TG、AST、LDH、CK-MB、SOD、ROS、IL-6 和 TNF-α 含量均降低（P＜0.05）;SOD、GSH、ISI 均升高（P＜0.05）。5.HE染色结果表明:细胞质呈红色,细胞核呈蓝色,Control组肌细胞边界清楚,炎症浸润不明显。Model组细胞核出现固缩,细胞边界模糊不清,炎症浸润、结缔组织增生明显。而给予不同浓度EGCG与LC治疗后,心肌的病变程度逐渐改善。Masson染色结果表明:与Control组比较,Model组心肌血管区、心外膜出现明显纤维化,CVF升高（P＜0.05）,与Model组比较,经过不同浓度EGCG与LC治疗后,心肌纤维化程度明显减轻,CVF降低（P＜0.05）。肝脏油红“O”染色,可见Model组中大量脂滴沉积。6.在动物模型中,IHC和WB结果显示:与Control组比较,Model组心肌纤维化的相关因子（α-SMA、Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ）、心肌细胞凋亡相关因子（Procaspase3、Cleaved-caspase3、Bax）、氧化应激相关因子（NOX2、NOX4）、TGF-β1、p-ERK的蛋白表达量均增多（P＜0.05）,在经过不同浓度EGCG与LC治疗后,上述因子的蛋白表达量较Model组减少（P＜0.05）。而抗凋亡调控因子Bcl-2的蛋白表达量在Model组中较Control组低（P＜0.05）,在经过不同浓度EGCG与LC治疗后,其表达量逐渐上升（P＜0.05）。7.在细胞模型中,确定本实验选择0.5mmol/L的棕榈酸诱导12h形成胰岛素抵抗模型的条件。给予不同浓度的EGCG和LC预保护后,与Model组对比,胰岛素作用通路关键因子（p-AKT）、心肌细胞葡萄糖转运关键因子（M-GLUT4、T-GLUT4）蛋白表达水平升高（P＜0.05）,凋亡关键因子（Cleaved-caspase3）、p-ERK蛋白表达水平降低（P＜0.05）。[结论]1.表没食子儿茶素没食子酸酯减轻氧化应激和炎症反应,抑制心肌细胞凋亡,改善脂质代谢紊乱,缓解胰岛素抵抗大鼠心肌纤维化的程度。2.表没食子儿茶素没食子酸酯可能通过下调ERK信号通路来减轻胰岛素抵抗大鼠的心肌纤维化,保护心肌损伤。