房颤是临床上最常见的室上性心律失常。在一般人群中的发病率约为1-2%,且随着年龄的增长发病率逐渐升高,在75岁以上人群中发病率高达10%以上。房颤可显著增加患者的致病率和病死率及经济负担。房颤多继发于冠心病、高血压、风心病等基础疾病,但特发性房颤多认为与遗传因素相关。近年来,已发现多个与房颤相关的基因突变,如KCNQ1、NKX2-5和TBX5等基因突变据报道可增加房颤的易感性。目的:本研究旨在识别房颤相关PITX2c基因新突变,并对突变基因进行功能分析。方法:入选特发性房颤患者130例及健康对照者200名,获取临床资料和外周静脉血标本。使用基因组DNA纯化试剂盒抽提所有入选者的外周血基因组DNA;以提取的基因组DNA为模板,通过PCR扩增PITX2c基因的所有编码序列及相邻的部分内含子,通过DNA测序试剂盒及DNA测序仪对扩增片段进行测序,与GenBank数据库比对以发现PITX2c基因突变。检索PubMed、SNP等数据库明确所发现的基因突变的新颖性。通过在线程序MUSCLE分析新突变氨基酸在物种进化上的保守性,通过MutationTaster、PolyPhen-2分析其致病性。应用定位诱变PCR获得突变型PITX2c-pcDNA4质粒,然后通过脂质体转染法转染CHO细胞,同时转染ANF(-2600)-Luc表达质粒和内对照质粒pGL4.75,应用双荧光素酶检测技术检测下游调控基因ANF的转录活性。结果:在130例特发性房颤患者中的1例发现了1个PITX2c基因突变,突变率约为0.77%。其编码核苷酸序列第269位的腺嘌呤变成胸腺嘧啶,称为c.269A>T突变,相应的第90位的密码子由AAG变为ATG,导致第90位的赖氨酸变为蛋氨酸,亦即p.K90M突变,同时该基因突变不存在于200名健康对照者。检索PubMed、SNP等数据库未发现该基因突变,在线程序模拟分析显示该基因突变在物种进化上完全保守、具有致病性。生化分析表明突变型PITX2c对靶基因的转录激活作用显著降低。结论:我们发现了一个房颤相关PITX2c基因新突变,揭示了房颤新的分子机制,有助于房颤的个体化防治。