病原微生物在入侵宿主细胞时，其携带的结构上高度保守的病原相关分子模式(pathogen-assosiated molecular patterns,PAMPs)被宿主细胞的模式识别受体(patternrecognitionreceptors, PRRs)识别，激活一系列信号级联反应，最终导致转录因子如IRF3以及NF-?B等的活化，启动Ⅰ型干扰素以及炎性因子基因的转录。
　　PRRs介导的信号通路中的干扰素调节因子(Interferonregulatory factor 3, IRF3)是调节Ⅰ型干扰素基因表达的关键转录因子。宿主PRRs识别PAMPs后，IRF3特定的位点发生磷酸化修饰，从而改变空间构象，形成二聚体，并从细胞质转位进入细胞核中，结合到Ⅰ型干扰素启动子特定的序列上即干扰素刺激反应元件(interferon-stimulatedresponse elments, ISRE)，启动干扰素基因转录。由于IRF3是Ⅰ型干扰素表达的关键转录因子，为了平衡细胞的免疫反应，IRF3的功能和稳态受到各种翻译后修饰的调控。例如SENP2以及RBCK1、RAUL等通过去SUMO化或者泛素化修饰调控IRF3的稳定性；PTEN则通过催化IRF3Ser97去磷酸化，促进IRF3的转位入核。但是IRF3转位入核的精细调控机制尚不清楚。
　　泛素特异性肽酶22(ubiquitinspecificpeptidase22, USP22)是去泛素化酶(deubiquitinating enzymes,DUBs)家族成员之一，USP22被报道通过与ENY2以及ATXN7L3形成SAGA(Spt-Ada-Gcn5 Acetyltransferase)复合体调控组蛋白H2A/H2B的去泛素化修饰，USP22也参与调控胚胎早期发育以及神经退行性疾病和肿瘤生长过程。但是USP22是否参与以及如何参与调控天然免疫仍然有待探索。
　　我们发现病毒刺激能够诱导USP22与IRF3相互作用，敲低或敲除USP22蛋白表达能够抑制病毒诱导的Ⅰ型干扰素以及炎性因子的表达，并且这一过程依赖于其去泛素化酶活性。我们构建了Usp22条件性敲除小鼠，小鼠模型实验结果显示，小鼠细胞Usp22敲除抑制病毒或胞质DNA诱导Ⅰ型干扰素及炎症因子的表达，并且水泡口炎病毒(VSV)以及Ⅰ型单纯疱疹病毒(HSV-1)在细胞内的复制明显增强。小鼠活体实验结果显示，对比野生型小鼠，USP22缺陷型小鼠抗病毒免疫力下降以及对病毒感染更加敏感。我们进一步的研究表明，USP22并不影响IRF3Ser396的磷酸化或者IRF3二聚化，而是促进IRF3的转位入核，从而增强细胞抗病毒天然免疫反应。大分子蛋白转运入核需要转运蛋白的协助，因此我们鉴定出核转运蛋白2(Karyopherinα2,KPNA2)能够在病毒诱导下增强与IRF3的相互作用，并且与USP22相互作用。机制研究结果表明，USP22介导KPNA2去泛素化修饰，抑制KPNA2通过自噬途径降解，进而促进IRF3-KPNA2相互作用，并促进IRF3的转位入核。
　　总之，我们研究发现了USP22在细胞质中新的功能，同时也发现了USP22调控IRF3转位入核的新机制，为病毒感染治疗提供了潜在的靶点。