【摘 要】
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背景和目的:脑卒中包括缺血性脑卒中（脑梗死）和出血性脑卒中,其中脑梗死占所有脑卒中的80%,致残、致死率都极高。心房纤颤（Atrial fibrillation,AF）是公认的脑梗死高危因素,多引起脑部大血管栓塞,造成较重的大面积脑梗死。为了降低由AF引起脑梗死的发生率,AF患者常常需要长期口服抗凝药物。AF患者中合并糖尿病的不在少数,由于糖尿病患者存在潜在出血风险,一旦发生急性脑梗死,他们的梗死
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81271302）； 上海市科委重点项目（14JC1404300）；
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背景和目的:脑卒中包括缺血性脑卒中（脑梗死）和出血性脑卒中,其中脑梗死占所有脑卒中的80%,致残、致死率都极高。心房纤颤（Atrial fibrillation,AF）是公认的脑梗死高危因素,多引起脑部大血管栓塞,造成较重的大面积脑梗死。为了降低由AF引起脑梗死的发生率,AF患者常常需要长期口服抗凝药物。AF患者中合并糖尿病的不在少数,由于糖尿病患者存在潜在出血风险,一旦发生急性脑梗死,他们的梗死体积往往较大,引起出血转化（hemorrhagic transformation,HT）的风险很高,严重影响患者的神经功能预后。既往的研究表明,脑梗死前使用传统抗凝药华法林的正常大鼠脑梗死后HT明显加重,而使用新型口服抗凝药的正常大鼠则未见此现象。那么对于糖尿病大鼠,新型口服抗凝药物的优势是否依然存在?目前关于这方面的研究还未有报道。方法:A.100只Spraque-Dawley（SD）大鼠腹腔注射链脲佐菌素（streptozocin,STZ）60 mg/kg,建立Ⅰ型糖尿病大鼠模型,3天后空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）＞16.8 mmol/L视为建模成功。B.96只SD大鼠随机分为四个实验动物组:（1）正常组:正常SD大鼠行短暂性大脑中动脉闭塞（transient middle cerebral artery occlusion and reperfusion,t MCAO）,t MCAO时间1 h;（2）糖尿病对照组:采用上述方法建立Ⅰ型糖尿病大鼠模型,4周后行t MCAO,时间1 h;（3）利伐沙班组:采用上述方法建立Ⅰ型糖尿病大鼠模型,t MCAO前1 h经胃管给予利伐沙班30mg/kg,t MCAO方法同上;（4）糖尿病假手术组:采用上述方法建立Ⅰ型糖尿病脑梗死SD大鼠模型,但在t MCAO手术中无栓线插入。t MCAO后24 h比较各组大鼠的死亡率、神经功能学评分、梗死体积、HT程度。采用伊文思蓝染色观察糖尿病对照组和利伐沙班组大鼠血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）的破坏程度,采用Western Blot和明胶酶谱法检测两组大鼠梗死区脑组织中紧密连接蛋白occludin及基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）的表达水平。结果:A.100只SD大鼠建模前FBG为5.17±0.55 mmol/L,建模后3天为26.48±3.72 mmol/L;STZ腹腔注射后4周无模型大鼠死亡,FBG为27.12±4.26 mmol/L。B.糖尿病大鼠t MCAO 1 h后梗死体积显著大于正常大鼠（分别为34.48±6.90%和17.67±1.76%,P=0.04）;正常大鼠中未出现梗死后HT,而糖尿病大鼠脑梗死24 h后HT发生率66.67%（8/12）,HT评分中位数为1.5（四分位区间:0-2.75）,两组间具有显著差异（P＜0.0001）。与糖尿病对照组相比,利伐沙班组大鼠t MCAO24 h后梗死体积无明显增大（38.07±8.11%,P=0.74）,神经功能预后无显著差异,两组Bederson评分分别为2.64±0.20和2.75±0.18,P=0.70;Garcia评分分别为7.93±0.29和7.42±0.42,P=0.31。利伐沙班组糖尿病大鼠t MCAO后24 h HT评分中位数为1.5（四分位区间:0-3）,与糖尿病对照组相比无显著差异（P=0.88）;两组伊文思蓝渗出量分别为16.00±3.18μg/mg和15.67±3.36μg/mg,两组间无显著差异（P=0.94）。C.t MCAO 24 h后糖尿病大鼠紧密连接蛋白occludin表达显著降低（假手术组为0.53±0.04,糖尿病对照组为0.39±0.02,P=0.01）;MMP-9活性显著增加（假手术组为0.41±0.03,糖尿病对照组为1.61±0.04,P＜0.0001）。利伐沙班组occludin表达未见进一步下降（0.34±0.03,P=0.19）,MMP-9活性也未见进一步增加（1.77±0.09,P=0.14）。结论:A.腹腔注射STZ 60 mg/kg诱导Ⅰ型糖尿病大鼠模型成功率高,方法稳定。B.糖尿病大鼠梗死体积及HT发生率显著高于正常大鼠;在糖尿病大鼠中使用利伐沙班不会增加其脑梗死体积和梗死后HT的发生,预后无明显改变。C.糖尿病大鼠一旦发生脑梗死,其血脑屏障破坏程度大,occludin表达显著降低,MMP-9表达显著上升;利伐沙班对糖尿病大鼠脑梗死后血脑屏障通透性无影响。因此,对于糖尿病合并脑梗死的患者而言,利伐沙班可能是一种更安全的抗凝药物。
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