膳食脂肪酸有多种生理功能,除可充当能量和构成生物膜类物质的来源外,脂肪酸还可与细胞膜表面相应受体结合,作为信号分子参与机体生理调控。流行病学研究报道,炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）发病与膳食脂肪酸摄入有关,脂肪酸摄入过多或摄入种类不平衡均可增加IBD的发病风险。FFAR4为膳食中最常见的长链脂肪酸受体,可介导膳食脂肪酸调控免疫稳态的作用,然而FFAR4是否参与IBD的发生与发展尚不清晰。本论文深入考察了FFAR4在IBD中的作用,并且探究了其可能的作用机制。本论文主要结果如下:首先,我们构建了全身性FFAR4缺失小鼠并通过葡聚糖硫酸钠（DSS）、二硝基苯磺酸（DNBS）和噁唑酮（Oxa）等三种造模剂诱导的小鼠免疫性结肠炎模型,以小鼠结肠炎相关病理指标为参考,明确了全身性FFAR4缺失对小鼠结肠炎的影响。结果显示,与野生型小鼠相比,全身性FFAR4缺失小鼠在造模期间有更少的体重丢失和更低的疾病活动指数（disease activity index,DAI）评分。另外,全身性FFAR4缺失对小鼠结肠长度、脾脏重量、结肠炎症程度、病理评分等指标均有显著改善作用,这表明全身性FFAR4缺失可缓解小鼠结肠炎。进一步我们利用Cre-Lox P系统构建了肠特异性FFAR4缺失小鼠和肠特异性FFAR4过表达小鼠,并进行DSS造模,检测与前述相同的结肠炎病理指标。结果显示肠特异性FFAR4缺失可同样缓解小鼠结肠炎,肠特异性FFAR4过表达可加重小鼠结肠炎。其次,我们利用转录组学检测并分析了肠特异性FFAR4缺失小鼠结肠基因表达变化和生物功能变化,分析结果显示模型组肠特异性FFAR4缺失小鼠结肠上调基因显著富集出“负向调控适应性免疫反应”的生物功能条目,这说明此种小鼠结肠免疫反应受到抑制。随后利用流式细胞术检测了模型组肠特异性FFAR4缺失小鼠脾脏、肠系膜淋巴结和结肠中的调节性T细胞（Treg细胞）,结果显示与对照基因型小鼠相比（脾脏、肠系膜淋巴结和结肠Treg分别为11.5±0.5%、16.3±0.4%、2.5±0.3%）,模型组肠特异性FFAR4缺失小鼠三种器官内Treg细胞数目显著增多（脾脏、肠系膜淋巴结和结肠Treg分别为15±0.5%、22±0.9%、5.7±0.3%）。此外,通过检测与前述相同的结肠炎疾病指标后发现,Treg细胞消除可加重肠特异性FFAR4缺失小鼠结肠炎疾病程度,而其对照基因型小鼠结肠炎疾病程度没有出现变化。这表明Treg细胞是肠特异性FFAR4缺失缓解小鼠结肠炎的关键因素之一。进一步,我们通过查阅文献和分子生物学等相关实验手段,从肠屏障损伤释放警报蛋白IL33的角度探究了肠特异性FFAR4缺失通过Treg细胞缓解小鼠结肠炎的机制。结果显示肠特异性FFAR4缺失小鼠结肠IL33转录水平出现显著升高（升高了37倍）。通过检测与前述相同的结肠炎疾病指标后发现,沉默结肠IL33可加重肠特异性FFAR4缺失小鼠结肠炎。另外,流式细胞术结果显示与未沉默组相比（脾脏、肠系膜淋巴结和结肠Treg分别为12.9±0.5%、23.2±0.5%、5.4±0.4%）,沉默结肠IL33可显著减少肠特异性FFAR4缺失小鼠脾脏、肠系膜淋巴结和结肠Treg细胞数目（脾脏、肠系膜淋巴结和结肠Treg分别为10±0.7%、16.9±0.6%、2.3±0.3%）。这表明肠特异性FFAR4缺失可通过上调结肠IL33表达来刺激Treg细胞增殖从而缓解结肠炎。最后,我们利用转录组学以及双荧光素酶报告实验,探究了FFAR4如何调节IL33转录。结果发现与对照细胞相比（HT29-sh Control）,在FFAR4沉默的肠上皮细胞（HT29-sh FFAR4）中,转录因子ZBED6的表达显著上调（上调了1.9倍）,并且沉默ZBED6可导致HT29-sh Control和HT29-sh FFAR4细胞IL33转录水平显著下调（下调倍数分别为3和5.4倍）。此外,双荧光素酶报告实验结果显示ZBED6可显著促进IL33启动子转录,其相对荧光强度上调了5.8倍,这进一步说明ZBED6是IL33的转录因子。综上所述,本研究发现FFAR可加重小鼠结肠炎,并且证明肠上皮FFAR4是加重小鼠结肠炎的重要原因之一。进一步机制研究结果表明肠上皮细胞FFAR4可抑制转录因子ZBED6的表达。ZBED6的表达引起IL33转录水平升高,进而刺激Treg细胞增殖,最终缓解结肠炎。本研究结果加深了我们对膳食脂肪酸受体FFAR4以及膳食脂肪酸在IBD中作用机制的理解,为以后IBD研究、诊疗以及IBD患者的精确化、个性化营养干预提供了一定的理论基础和参考。