【摘 要】
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抗生素耐药性的广泛流行导致临床面临无药可用的局面,而联合用药是控制细菌耐药性快速传播以及增加治疗的效果的有效手段。多重耐药的革兰氏阴性菌如肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌引起的感染情况不容乐观,被认为是全球最严重的公共卫生安全事件。如何改善细菌耐药这一现状?新药研发远赶不上耐药性的发展速度,已有抗生素的联合使用为耐药菌感染的治疗和减缓耐药性的产生提供新的思路。有研究表明,抗生素的联
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抗生素耐药性的广泛流行导致临床面临无药可用的局面,而联合用药是控制细菌耐药性快速传播以及增加治疗的效果的有效手段。多重耐药的革兰氏阴性菌如肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌引起的感染情况不容乐观,被认为是全球最严重的公共卫生安全事件。如何改善细菌耐药这一现状?新药研发远赶不上耐药性的发展速度,已有抗生素的联合使用为耐药菌感染的治疗和减缓耐药性的产生提供新的思路。有研究表明,抗生素的联合使用对治疗多重耐药菌（MDR）具有重要意义,呋喃妥因与氨基糖苷类抗生素的临床耐药现象不明显,且对部分MDR具有一定的抗菌活性。加之呋喃妥因与其它药物或与氨基糖苷类抗生素之间的作用关系研究较少。因此,本研究以大肠埃希菌为模式菌株,对呋喃妥因与不同抗生素之间的作用关系和作用机制进行探索。本研究构建了基于OD值筛选方法测量的高通量的筛选方法,用大肠杆菌ATCC25922筛选了呋喃妥因与不同抗生素组合,筛选出呋喃妥因与氨基糖苷类抗生素对大肠杆菌具有协同作用。经棋盘法和杀菌曲线法验证高通量筛选方法结果可靠。通过建立的OD值高通量筛选方法评价,呋喃妥因与其它12种抗生素之间的作用关系,选择肠杆菌标准菌（大肠杆菌ATCC 25922、肺炎克雷伯菌ATCC 700603、沙门氏菌ATCC14028和奇异变形杆菌ATCC 35659）以及16株临床菌（14株CRE和4株尿道感染分离菌）利用棋盘法和杀菌曲线进行体外验证,同时,建立大蜡螟感染模型和小鼠感染模型,将协同组合进行体内验证。结果显示,呋喃妥因与氨基糖苷类抗生素联合具有协同作用,FICI≤0.5。除对两药高度耐药的菌株外,两药联合后24 h,联合组细菌量与单药作用最有效组相比,下降≥2 log10,表现为协同作用。当CRE菌量为10~5～10~6CFU/虫时,可以用于感染大蜡螟进行造模,呋喃妥因与阿米卡星联合治疗后存活率为40%～80%,显著高于单药治疗组;选择体外验证具有协同作用的3株尿道感染分离株进行小鼠尿道感染,成功造模菌株为Proteus mirabilis 60272,呋喃妥因与阿米卡星联合治疗后小鼠膀胱下降的菌量与单药治疗组相比,存在显著差异,说明该组合在小鼠体内也有协同作用。最后,利用转录组学探究该组合联合对大肠埃希菌的协同作用机制。转录组学分析,发现联合给药组特有差异表达基因超过800个,主要功能为DNA复制和代谢,代谢途径集中于DNA修复、同源重组、碱基切除修复、嘌呤代谢、嘧啶代谢、丙酮酸代谢等,故推测两药联合后可能的作用机制为:阿米卡星增加了呋喃妥因进入胞内的浓度,呋喃妥因使细菌产生的活性氧增加,导致胞内ROS水平上升,进而起到协同杀菌作用。通过对细菌内ROS含量的检测结果显示,联合用药组与单独用药组相比,胞内ROS显著增加,且随着呋喃妥因浓度的增加,差异越显著,说明两药联合促使细菌产生ROS,损伤细菌。综上,本研究通过高通量筛选方法评价呋喃妥因与不同药物之间的关系,筛选并验证了呋喃妥因与阿米卡星对肠杆菌具有协同作用,利用转录组学初步推测这两药联合对大肠埃希菌的协同作用机制与ROS家族有关,为临床联合用药提供理论依据。
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