目的:1.基于文献计量学的研究方法,系统整理现代文献中中医药治疗动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）的病因病机、治疗思路以及组方用药规律,为中医药治疗AS理论体系构建、治则治法形成提供文献支持。2.基于网络药理学研究,初步预测益气通脉降脂方干预动脉粥样硬化的作用靶点,通过动物实验评价益气通脉降脂方干预ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的处方配伍合理性、不同功效模块的有效性,并对预测靶点进行验证,明确益气通脉降脂方全方及不同功效模块的作用特点与作用机制。3.通过临床试验初步评价益气通脉降脂方改善动脉粥样硬化性斑块、降低血脂的有效性与安全性,为进一步的研究提供数据支撑。方法:1.基于文献计量学分析现代文献中医药治疗AS的用药规律检索近十年中国知网（CNKI）、万方数据知识平台（Wan Fang Data）数据库收录的中医药治疗动脉粥样硬化相关文献,构建动脉粥样硬化的现代文献数据库,总结分析动脉粥样硬化的证候、证素分布、治疗思路、用药功效分类等内容。2.基于网络药理学的益气通脉降脂方抗动脉粥样硬化靶点预测研究登录TCMSP、Pubchem、OMIM等数据库获取益气通脉降脂方药物的化学成分、靶点蛋白,以及动脉粥样硬化的疾病靶点。在获取药物与疾病的交集基因后,运用STRING在线数据库进行PPI蛋白网络的构建,并运用R语言程序包对交集基因进行GO生物学过程和KEGG通路富集分析,预测益气通脉降脂方治疗动脉粥样硬化的作用机制。3.益气通脉降脂方干预ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化处方配伍合理性、有效性评价的实验研究将140只健康雄性SPF级ApoE-/-小鼠随机分成7组,分别为模型组、阿托伐他汀对照组、中药益气组、中药活血组、中药化痰组、中药活血化痰组、中药全方组,每组20只,另外20只C57B1/6雄性小鼠作为空白对照组;空白对照组给予普通饲料饲养,同时灌胃0.1 mL/10 g的生理盐水,每天一次,连续灌胃8周。模型组、阿托伐他汀对照组、益气组、活血组、化痰组、活血化痰组和全方组,均给予高脂饲料喂养,同时分别灌胃给予0.1 mL/10 g的生理盐水、阿托伐他汀溶液、益气组溶液、活血组溶液、化痰组溶液、活血化痰组溶液和全方组溶液,每天一次,连续灌胃12周。通过摘除眼球取血,检测血脂含量;取主动脉根部组织进行HE染色及油红染色,进行斑块定量分析;并在超声下测量脉搏传导速度与颈动脉内中膜厚度。4.益气通脉降脂方干预ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的作用机制研究小鼠喂养过程同上,实验结束后,通过摘眼球取血,采用Luminex检测技术检测小鼠血清样本中 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、VEGF、IL-10、CCL5、IFN-γ、CRP等因子的表达情况、ELISA法测小鼠血清OX-LDL含量;取主动脉组织,采用 Western blot 法检测 PPARα、PPARγ、MMP9、IL-6、RAGE、SRC 以及ERK1/2等蛋白表达情况。5.益气通脉降脂方抗动脉粥样硬化及降脂作用的有效性和安全性临床研究收取中国中医科学院西苑医院综合科、体检中心及心血管门诊2021年3月-2022年1月诊断为颈动脉粥样硬化性斑块伴高脂血症的患者。试验组予服用益气通脉降脂颗粒（若治疗前未服用降脂药者,只予服用益气通脉降脂颗粒;已规律服用他汀类西药降脂药者,原西药治疗方案不变,在此基础上加服益气通脉降脂颗粒）,每日1剂,共2袋,每次1袋,早晚饭后1小时服用,干预周期为24周。对照组为空白对照。治疗前后对颈动脉内中膜厚度、血脂水平、颈动脉超声、血压、空腹血糖、糖化血红蛋白、C反应蛋白、同型半胱氨酸、BAPWV等指标进行检测。结果:1.基于文献计量学分析现代文献中医药治疗AS的用药规律通过在中文核心数据库中进行筛选,最终纳入文献1270篇,从中医证型反面,涉及38种,以痰浊阻滞证最常见,其次是肝肾阴虚证、瘀阻脉络证、痰瘀互结证、气虚血瘀证;按照中医证素在文献中出现的频次进行排序,排在前五名的为瘀血、阴虚、痰浊、气虚、阳虚;中医药治疗动脉粥样硬化的内服中药涉及17大类、169种药物,使用最多的为补虚药,如黄芪、当归、甘草等,其次是活血化瘀药,如丹参、川芎、红花等,另外清热药（赤芍、黄连等）、化痰药（半夏、瓜蒌等）也使用较多。具体药物的运用也体现了动脉粥样硬化“痰”“瘀”“虚”的病因病机特点。2.基于网络药理学的益气通脉降脂方抗动脉粥样硬化靶点预测研究通过对TCMSP等数据库的检索和筛选,共得到益气通脉降脂方中9味中药治疗动脉粥样硬化疾病的176个有效活性成分和173个作用靶点。益气通脉降脂方中9味中药治疗动脉粥样硬化主要有效成分有山奈酚、异鼠李素、5,7-二羟基-2-（3-羟基-4-甲氧基苯基）苯并二氢吡喃-4-酮、反式-9-反式-12-亚油酸、亚麻酸、咖啡酸二甲醚、柚皮素、槲皮素、3,7,11-三甲基-1,7,10-十二烷三烯-3-醇-9酮。排名前10位的核心靶点包括IL-6、AKT1、VEGFA、TNF、TP53、CXCL8、CASP3、EGFR、MMP9、PTGS2。GO功能富集分析和KEGG富集分析结果表明益气通脉降脂方可能通过参与对脂多糖的反应、脂质定位、活性氧代谢过程的调节等生物学过程以及脂肪细胞因子信号通路、脂质与动脉粥样硬化、Apelin信号通路、血清素能突触、PI3K-Akt信号通路等信号通路调控动脉粥样硬化。3.益气通脉降脂方干预ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化处方配伍合理性、有效性评价的实验研究给药12周后,阿托伐他汀组及中药其他各组小鼠体重较模型组相比有降低的趋势,中药活血化痰组小鼠与模型组相比体重有所升高。与空白组比较,模型组TC、TG和LDL-C水平较空白组明显升高;阳性药他汀组TC和LDL-C水平较模型组有降低趋势（p＞0.05）,HDL-C水平较模型组有升高趋势（p＞0.05）;益气通脉降脂方全方组和益气组的TC、TG水平以及全方组的LDL-C水平较模型组有降低趋势,其中全方组TC和TG的降低具有统计学意义（p＜0.01）。模型组小鼠主动脉HE染色显示主动脉内膜明显增厚,主动脉内可见明显的AS斑块,斑块内可见大量泡沫细胞形成,部分可见脂肪空泡和坏死脂核形成,可见管腔出现明显的狭窄;模型组肝脏HE染色显示肝细胞排列明显紊乱,肝细胞出现大片气球样变性,灶性小泡性脂肪变性,出现球形脂滴,可见大面积脂滴空洞;模型组心脏HE染色显示心脏部分血管中可见明显的动脉粥样硬化形成,血管管腔出现明显的狭窄,提示ApoE-/-小鼠AS模型建立成功。他汀组主动脉HE染色显示内皮细胞排列紊乱,内膜增厚较为明显,内膜增厚部位多见炎症细胞浸润和血管弹力纤维紊乱,血管管腔可见轻微的AS斑块形成及血管狭窄,斑块内可见一定程度的泡沫细胞形成,可见少量的脂肪空泡和坏死脂核形成;他汀组肝组织HE染色显示肝脏结构较正常,可见片状肝细胞气球样变性,变性程度及范围较模型组减轻,可见少量纤维组织增生;他汀组心脏HE染色显示心肌结构未见明显差异,心脏中部分血管可见明显的斑块形成。对于各中药组主动脉HE染色结果显示,益气通脉降脂方全方组、益气组、活血组、化痰组和活血化痰组内膜增厚程度、斑块数量以及血管狭窄程度较模型组有明显改善,其中,益气通脉降脂方全方组和活血组、益气组未见明显的AS斑块形成和血管狭窄,化痰组和活血化痰组可见少量的AS斑块形成和血管狭窄。同时,肝脏HE染色显示,益气通脉降脂方全方及活血化痰组、益气组、活血组和化痰组肝细胞气球样变性程度和范围较模型组明显减小,其中益气通脉降脂方全方组和活血化痰组的减小较为明显。心脏组织HE染色显示,益气通脉降脂方全方组、化痰组、活血组、益气组以及活血化痰组斑块数量较模型组明显减少,其中,益气通脉降脂方全方组和益气组心脏血管中未见明显的斑块。主动脉大体油红O染色结果显示,空白组无明显红色着色区域,说明空白组小鼠主动脉无粥样斑块形成。相较于空白组,模型组红色着色区域明显增多（P＜0.05）,提示模型组小鼠主动脉内有粥样斑块形成;与模型组相比,各中药治疗组和阳性药他汀组的红色着色区域均有减小,其中全方组和益气组的减小更为明显,差异具有统计学意义（P＜0.05）。与空白组比较,模型组PWV明显升高（p＜0.01）。与模型组比较,阿托伐他汀组与各中药治疗组PWV均有下降,其中全方组的下降最为明显,差异具有统计学意义（p＜0.01）。与模型组比较,阿托伐他汀组与各中药治疗组主动脉内中膜厚度均有下降趋势,但未出现统计学意义（p＞0.05）。4.益气通脉降脂方干预ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的作用机制研究与空白组比较,模型组小鼠 TNF-α、IL-1β、VEGF、IFN-γ、IL-4、IL-6、CRP以及CCL5/RANTES等含量明显升高,差异具有统计学意义（p＜0.05或p＜0.01）。与模型组比较,阿托伐他汀组各指标均有不同的降低,其中TNF-α、IL-6、CRP和CCL5/RANTES含量的降低具有统计学意义（p＜0.05或p＜0.01）;与模型组比较,全方组TNF-α、L-4、IL-6、CRP和CCL5/RANTES的含量明显降低,差异具有统计学意义（p＜0.05或p＜0.01）;益气组IFN-γ、IL-4和CRP的含量显著降低（p＜0.05）;活血组CRP以及活血化痰组IL-6、CRP和CCL5/RANTES的含量显著降低（p＜0.05或p＜0.01）。与空白组比较,模型组小鼠OX-LDL水平明显升高,差异具有统计学意义（p＜0.01）。与模型组比较,阿托伐他汀组OX-LDL水平有降低趋势,但无统计学意义（p＞0.05）;与模型组比较,各中药治疗组OX-LDL水平均有降低,其中益气组和全方组的降低具有统计学意义（p＜0.05或p＜0.01）。与空白组相比,模型组小鼠主动脉组织中PPARα、PPARγ的表达量明显减少,差异具有统计学意义（P＜0.01）;模型组小鼠主动脉组织中RAGE、SRC、ERK1/2、MMP9、IL-6的表达量均升高,其中SRC和ERK1/2的升高具有统计学意义(P＜0.（01）。与模型组相比,他汀组、化痰组、活血组、益气组和全方组均能明显升高主动脉组织PPARα的表达,差异具有统计学意义（P＜0.01）;他汀组、化痰组、益气组和全方组小鼠主动脉组织PPARγ水平显著升高（P＜0.01）。与模型组相比,各中药给药组以及阳性药他汀组小鼠主动脉组织MMP9、IL-6的表达均有下降趋势。其中,他汀组、益气组和全方组MMP9的下降具有统计学意义（P＜0.01）;他汀组、活血化痰组、益气组和全方组IL-6的下降具有统计学意义（P＜0.01）。与模型组相比,他汀组、益气组和全方组小鼠主动脉组织RAGE的表达以及他汀组、化痰组、益气组和全方组小鼠主动脉组织SRC和ERK1/2的表达显著下降（P＜0.01）。5.益气通脉降脂方抗动脉粥样硬化及降脂作用的有效性和安全性临床研究治疗6个月后,与对照组相比,试验组患者的两侧斑块面积均有明显减小,其中试验组右侧斑块较对照组有明显减小、且BAPWV（BAPWV-L和BAPWV-R）明显减慢（P＜0.05）,但本研究中两组患者治疗前后的IMT均无明显变化。与对照组相比,治疗后（治疗3个月或治疗6个月）患者CHOL和LDL-C水平明显降低,APOA1水平明显升高（P＜0.05）,此外,益气通脉降脂方能够在一定程度上降低患者的空腹血糖水平与血压水平。试验组与对照组相比ALT、Cr以及尿酸水平无明显差异,且各组治疗前后的ALT、Cr以及尿酸水平也无明显差异,说明益气通脉降脂方不影响患者肝、肾功指标的水平,且在治疗期间,试验组与对照组患者均未出现药物不良反应,亦无患者在实验期间出现急性心脑血管事件发生。结论:1.动脉粥样硬化出现的本质是由于正气亏损,而饮食失节、嗜食肥甘厚味、情志失调、好逸恶劳等皆为病之助推。其核心病机为中气亏损,浊邪停滞;核心治则为补气化浊,具体即以补气、活血、化痰三位一体进行治疗,以达标本兼治的目的。2.动物实验结果表明,益气通脉降脂方全方组在减少AS模型小鼠的斑块数量,改善血管狭窄情况和血脂异常等方面效果优于他汀组与各拆方组,证明益气通脉降脂方处方配伍的合理性,以及中医益气化浊、标本兼治法在动脉粥样硬化治疗中的科学性和重要性。从各拆方组的药效来看,益气组的药效优于化痰组、活血组和活血化痰组,表明益气在对抗AS中的重要作用,这可能是由于化痰和活血药属于攻伐之品,且大多偏于温燥,久服易于耗伤正气,且气虚则血停痰阻,滞而不化,大大减少其降脂消斑的作用。3.动物实验结果表明益气通脉降脂方可能通过降低血清炎症因子和Ox-LDL的水平,减少炎症反应和脂质沉积;通过升高PPARα和PPARγ蛋白表达减少脂质沉积,抑制RAGE/SRC/ERK1/2/MMP9/IL-6信号通路,降低炎症反应,恢复血管内皮损伤,进而达到治疗动脉粥样硬化的目的,体现了中药多成分、多靶点的作用特点。4.临床研究结果提示益气通脉降脂方能明显减少AS患者的斑块面积,增加患者的动脉弹性,有利于患者动脉血管的功能恢复。另外,益气通脉降脂方还能改善患者的hs-CRP和Hcy水平,进而减小或延缓患者的内皮损伤和慢性炎症的进展。此外,益气通脉降脂方还具有降低AS患者血压水平,降低患者CHOL和LDL-C以及空腹血糖和糖化血红蛋白水平的作用,能够调节AS患者高血压、血脂代谢紊乱和血糖代谢异常的状态。因此,益气通脉降脂方可通过多方面协同作用,进而发挥治疗AS或延缓疾病进展的作用,且在临床使用过程中不会影响患者ALT、Cr和尿酸等肝肾功能水平,验证了基于益气化浊,标本兼治法创制的益气通脉降脂方的有效性与安全性。因此,本研究从理论体系构建、治则治法形成、网络药理学预测、动物实验与临床试验一体化验证,整体评价了基于中医益气化浊、标本兼治理论指导下的益气通脉降脂方抗动脉粥样硬化及降脂作用的有效性、安全性与疗效优势。