【摘 要】
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目的:观察沙库巴曲缬沙坦（LCZ696）对阿霉素诱导的心肌纤维化大鼠心肌中蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）PKC/活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）信号通路的影响,研究其对心肌的保护作用、对心肌钠离子通道表达的调节及其可能的机制。方法:40只雄性SD大鼠随机分为对照组（N组,10只）、模型组（30只）,模型组腹腔注射阿霉素,每周3次,共2周;3
【基金项目】
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四川省心血管疾病防治协同创新中心基金项目（xtcx2019-14）； 三方联合课题（Z1430）；
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目的:观察沙库巴曲缬沙坦（LCZ696）对阿霉素诱导的心肌纤维化大鼠心肌中蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）PKC/活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）信号通路的影响,研究其对心肌的保护作用、对心肌钠离子通道表达的调节及其可能的机制。方法:40只雄性SD大鼠随机分为对照组（N组,10只）、模型组（30只）,模型组腹腔注射阿霉素,每周3次,共2周;3周后模型组再随机分为阿霉素组（DOX组,10只）、LCZ696干预组（ARNI组,10只）和LCZ696+PKC激动剂干预组（PMA组,10只）;ARNI组和PMA组采用LCZ696混悬液灌胃,每天1次,共4周;PMA组大鼠灌胃两周后采用PMA（PKC激动剂）腹腔注射,每隔1天1次,共2周;4周后行心脏超声检查测量心脏功能;心肌组织HE染色观察心脏组织形态学变化;Masson染色检测心肌纤维化程度和胶原容积分数（collagen volume fraction,CVF）;TUNEL荧光染色观察心肌细胞凋亡情况;ROS荧光探针-DHE染色观察心肌细胞ROS含量;黄嘌呤氧化酶法测定血清中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）活性;微量酶法测定血清中谷胱甘肽（glutathione,GSH）的含量;ELISA方法检测大鼠血清NT-Pro BNP水平;Western Blot测定大鼠心脏组织各组cleaved caspase-3、Bcl-2、Na V1.5、PKC蛋白水平。结果:与DOX组相比,ARNI组心肌纤维化程度和CVF降低（P＜0.05）,NT-pro BNP和ROS含量、细胞凋亡率、cleaved caspase-3和PKC水平降低（P＜0.05）,左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）和左心室短轴缩短率（left ventricular fractional shortening,LVFS）升高（P＜0.05）,SOD活性和GSH含量升高,Bcl-2和NaV1.5水平升高（P＜0.05）;与ARNI组相比,PMA组和心肌纤维化程度和CVF升高（P＜0.05）,NT-pro BNP和ROS含量、细胞凋亡率、cleaved caspase-3和PKC水平升高（P＜0.05）,LVEF和LVFS、SOD活性和GSH含量、Bcl-2和NaV1.5水平降低（P＜0.05）。结论:1.PKC/ROS信号通路可能参与了阿霉素诱导的大鼠氧化应激和细胞凋亡、心肌纤维化以及心肌钠离子通道表达调节的过程。2.LCZ696可能通过抑制PKC/ROS信号通路减轻氧化应激、细胞凋亡而改善阿霉素诱导的心肌纤维化大鼠的心肌纤维化和心功能,在阿霉素心肌病中发挥一定程度的心脏保护作用。3.LCZ696可能通过抑制PKC/ROS信号通路上调阿霉素诱导的心肌纤维化大鼠心肌NaV1.5表达水平,这可能是其潜在的抗心律失常的分子机制。
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