肿瘤的发生发展是遗传学和表观遗传学共同作用的结果,组蛋白甲基化作为重要的表观遗传修饰类型,相关修饰酶的异常是众多肿瘤的特征。因此,靶向组蛋白甲基转移酶是重要的抗肿瘤药物开发策略。本论文围绕组蛋白赖氨酸甲基转移酶核受体结合SET结构域蛋白3（nuclear receptor binding SET domain protein3,NSD3）和共激活蛋白相关精氨酸甲基转移酶1（coactivator associated arginine methyltransferase 1,CARM1）展开研究,针对相关靶点的敏感肿瘤类型和作用方式,开发相应的先导药物。第一部分围绕NSD3开展药物研发。NSD3是组蛋白赖氨酸甲基转移酶NSD家族中的一员,能够催化H3K36me3的发生。虽然在多种肿瘤中都存在NSD3异常扩增,但其靶向药物的开发仍处于起步阶段,现有的NSD3化学探针BI-9231,通过与NSD3的脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸-1结构域特异性结合,阻断其生物学功能,但是仅能抑制MOLM-13等部分血液瘤细胞的增殖,对其他肿瘤无效。本研究发现在NSD3异常扩增的肺癌中,敲降NSD3可以抑制NCI-H1703和H520等肺癌细胞增殖。因此,以探针BI-9231为母核合成一系列NSD3降解剂。通过从增殖抑制和NSD3降解效率两方面对候选化合物进行筛选,得到活性化合物8。进一步研究发现化合物8能以时间、剂量依赖的方式通过蛋白酶体特异性降解NSD3,而对NSD家族其他蛋白不产生影响。在对降解剂发挥效应方式的探索中,发现化合物8能下调细胞周期相关的CDC25A以及抗凋亡蛋白MCL-1、Bcl-XL的表达,诱导细胞周期阻滞和凋亡的发生。建立A549肺癌细胞的裸鼠皮下移植瘤模型,腹腔注射化合物8（100 mg/kg）36 h后,检测瘤组织中NSD3表达量,发现化合物8在体内也能发挥降解效应。总之,本部分研究开发出了在细胞和动物水平均能有效降解靶蛋白的特异性NSD3降解剂,对其进一步优化有可能成为肺癌临床治疗的新药。第二部分围绕CARM1展开药物开发。CARM1属于I型组蛋白精氨酸甲基转移酶（protein arginine methyltransferases,PRMTs）,能催化组蛋白H3的17或26位精氨酸发生不对称二甲基化。CARM1在肾癌中的表达显著高于癌旁正常组织,而且高表达CARM1的肾癌患者预后更差。本研究对由乙二胺类CARM1抑制剂改造的化合物进行筛选,得到与CARM1现有抑制剂相比,对肾癌有更好增殖抑制活性的化合物C-31,其能有效抑制CARM1甲基转移酶活性,以及A498肾癌皮下移植瘤的生长。同时本研究发现p38-MAPK通路的激活是部分肾癌细胞对CARM1抑制剂耐药的原因,将CARM1抑制剂与p38通路的泛抑制剂SB203580联用,可以抑制细胞自噬、诱导凋亡,使耐药细胞对CARM1抑制剂增敏。因此,本部分研究获得了对肾癌在体内体外均有很好增殖抑制活性的化合物C-31,并为耐药肾癌细胞制定了可行的联合用药策略,扩大CARM1抑制剂潜在临床应用范围。