高脂饮食会引起机体内游离脂肪酸（free fatty acid,FFA）的大量积累,导致过度肥胖以及血脂血糖代谢异常,严重损害身体健康。已有大量研究表明,高浓度FFA所产生的脂毒性对胰岛细胞的损伤是造成机体代谢紊乱,引发糖尿病等疾病的主要因素之一。胰岛β细胞分泌的胰岛素可以调控机体血糖水平,保护胰岛β细胞免于脂毒性损伤对维护人体健康具有重要意义。食源性多酚异鼠李素是沙棘果实中含量丰富的一种黄酮类活性物质,具有抗氧化、抗炎等多重活性作用。但其对胰岛β细胞脂毒性损伤的保护作用及机制研究尚未见报道,相关的分子机制亟待深入探究。因此本实验拟研究异鼠李素在FFA诱导的RINm5F大鼠胰岛β细胞损伤中的保护作用及其内在的分子机制。主要研究结果及结论如下:（1）首先,研究异鼠李素对FFA诱导的氧化应激的调控机制。实验结果显示,30μM的异鼠李素预处理1 h可以显著提高FFA刺激下（终浓度0.45 m M,24h处理）胰岛β细胞的存活率。油红染色和胞内甘油三酯水平测定证实异鼠李素对细胞吸收FFA无抑制作用。使用荧光显微镜及荧光分光光度计检测胞内ROS水平时发现异鼠李素可有效抑制FFA诱导的胞内ROS的生成。Western blot结果证明异鼠李素可提高因FFA刺激而降低的抗氧化酶CAT、SOD及GPx的蛋白表达水平来保护胰岛β细胞。进一步的酶活检测结果表明异鼠李素可通过改善FFA抑制的抗氧化酶CAT、SOD及GPx酶活,恢复GSH稳态及降低脂质过氧化水平来保护胰岛β细胞免受氧化应激损伤。（2）然后,研究异鼠李素对FFA诱导的内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）的调控机制及其在ERS介导的细胞凋亡中的作用机制。使用流式细胞术及荧光显微镜检测胞内线粒体Ca2+浓度变化,结果表明异鼠李素可有效缓解FFA诱导的线粒体Ca2+超载。Western blot结果表明:FFA处理后,ERS标志性蛋白GRP78、p-PERK、p-e IF2α、cleaved ATF6、cleaved Caspase-12和CHOP的表达水平显著上升,而异鼠李素处理后可明显降低以上蛋白的表达,说明异鼠李素可有效改善ERS。RT-PCR结果也表明异鼠李素可有效抑制FFA引起的XBP1基因的剪切活化。通过si RNA转染实验,敲低ERS关键标志物CHOP基因表达后,细胞活性增强,凋亡蛋白PARP和Caspase-3表达下降,线粒体Ca2+负载降低。此外,在微小RNA（mi R）水平上,我们发现异鼠李素能缓解FFA处理对mi R-211-5p的表达抑制,表明异鼠李素还可能通过mi R-211-5p对CHOP基因的负向调控作用保护胰岛β细胞。（3）除了上述的活性作用,异鼠李素还能对FFA诱导的炎症反应及细胞焦亡发挥重要的调控作用。i NOS酶活检测结果及胞内NO生成水平检测结果说明异鼠李素处理有效抑制炎症反应,降低i NOS酶活及胞内NO生成水平。RT-PCR结果表明异鼠李素处理可有效抑制由FFA处理诱导的胰岛β细胞炎症反应及焦亡,显著降低促炎因子TNF-α和COX-2、细胞焦亡关键基因NLRP3、TXNIP、Caspase-1、ASC及GSDMD的基因表达水平,通过发挥抗炎、抗焦亡作用保护胰岛β细胞。结论:异鼠李素可通过抑制氧化应激、内质网应激、炎症反应及细胞焦亡,改善高脂诱导的胰岛β细胞损伤;通过调控mi R-211-5p-CHOP-ERS,异鼠李素能够有效的保护脂毒性刺激下的胰岛β细胞。