【摘 要】
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目的:肺癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,在人群中的发生率和死亡率仍旧居于首位,且以非小细胞肺癌占绝大多数。肺癌患者恶性演进是其死亡的重要因素,主要原因是肿瘤细胞发生了迁移及侵袭。高迁移率族核小体结合蛋白(HMGN3)通过与染色质纤维的高阶结构-核小体的动态识别结合方式,使得染色质纤维压缩状态变得松弛,从而影响了染色质的结构,调控了基因的表达,另外HMGN3在神经元的发育中发挥着促进迁移的作用
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目的:肺癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,在人群中的发生率和死亡率仍旧居于首位,且以非小细胞肺癌占绝大多数。肺癌患者恶性演进是其死亡的重要因素,主要原因是肿瘤细胞发生了迁移及侵袭。高迁移率族核小体结合蛋白(HMGN3)通过与染色质纤维的高阶结构-核小体的动态识别结合方式,使得染色质纤维压缩状态变得松弛,从而影响了染色质的结构,调控了基因的表达,另外HMGN3在神经元的发育中发挥着促进迁移的作用,而目前其在癌症中的研究相对较少,数据库分析表明与正常组织相比肺癌中HMGN3mRNA水平上调,但HMGN3与非小细胞肺癌的关系及作用机制尚无文献报道,因此我们本篇文章就该问题进行研究探讨。研究方法:采用免疫组织化学染色检测了128例非小细胞肺癌的石蜡切片样本中HMGN3蛋白的表达情况,并运用卡方检验的统计学方法分析了其与临床病理因素的关系。采用免疫荧光实验观察了HMGN3在非小细胞肺癌细胞系H1299和A549中的定位情况。在肺癌细胞系中转染或干扰HMGN3,利用Transwell实验及伤口愈合实验来探索肿瘤细胞的迁移能力的作用。利用铺有基质凝胶的Transwell实验进一步探究HMGN3在非小细胞肺癌细胞中侵袭作用的影响。相应的我们通过Western Blot检测蛋白分子水平的变化包括迁移相关蛋白(RhoA、Cdc42)、侵袭相关蛋白(MMP2、MMP9)、EMT相关蛋白以及FAK,磷酸化的FAK,SRC,磷酸化的SRC的表达情况。采用qRT-PCR实验测定转染HMGN3质粒后,HMGN3 mRNA及FAK mRNA的表达情况。用FAK siRNA对转染了HMGN3的细胞进行敲低,迁移能力的验证采用伤口愈合实验、侵袭能力采用铺有基质胶的Transwell实验,并运用Western Blot检测蛋白含量。结果:1、免疫组织化学染色结果显示HMGN3在非小细胞肺癌中呈现高表达,且与淋巴结转移、高TNM分期呈正相关,数据库分析结果与免疫组织化学染色结果方向具有一致性。免疫组化结果中显示HMGN3主要定位于肺癌组织样本的细胞核。免疫荧光实验在H1299和A549细胞也验证了其定位情况。2、针对H1299及A549非小细胞肺癌细胞系利用转染质粒和siRNA双向调控HMGN3的表达,Transwell实验及伤口愈合实验结果显示HMGN3过表达后迁移、侵袭能力均增强,Western Blot检测过表达HMGN3时迁移、侵袭相关蛋白上调,HMGN3低表达时结果相反。3、Western Blot检测了HMGN3受双向调控时EMT相关蛋白的改变,结果显示HMGN3过表达时,EMT过程呈被促进趋势,上皮及间质标记物蛋白表达量相反。HMGN3下调时,EMT呈被抑制状态。4、qRT-PCR实验示HMGN3能够调控FAK的mRNA转录水平,Western Blot示HMGN3增加FAK蛋白表达量,并用Western Blot证实敲低FAK后可以逆转由HMGN3过表达引起的迁移、侵袭能力及EMT相关蛋白变化,进一步证实HMGN3通过正向调控FAK进而发挥促进肿瘤恶性进展的作用。结论:1、HMGN3在非小细胞肺癌中高表达,且与淋巴结转移及高TNM分期呈正相关;2、HMGN3通过正向调控FAK/SRC信号通路促进非小细胞肺癌的迁移、侵袭及EMT过程。
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