【摘 要】
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内吗啡肽-2（EM-2）是μ-阿片受体的高选择性和亲和性受体激动剂,对于神经性疼痛具有较强镇痛活性且较低不良反应,但由于自身作为天然肽的固有缺陷,以及伴有一些副作用如呼吸抑制,心血管影响,便秘等目前还未投入临床作为镇痛药物使用。针对于EM-2自身主链及芳香环侧链特殊结构,本论文探究EM-2的C-末端进行甲酯,乙酯和叔丁酯酯化修饰类似物1-3,经鞘内注射后在小鼠脊髓水平上的抗伤害作用,镇痛阿片机制及
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内吗啡肽-2（EM-2）是μ-阿片受体的高选择性和亲和性受体激动剂,对于神经性疼痛具有较强镇痛活性且较低不良反应,但由于自身作为天然肽的固有缺陷,以及伴有一些副作用如呼吸抑制,心血管影响,便秘等目前还未投入临床作为镇痛药物使用。针对于EM-2自身主链及芳香环侧链特殊结构,本论文探究EM-2的C-末端进行甲酯,乙酯和叔丁酯酯化修饰类似物1-3,经鞘内注射后在小鼠脊髓水平上的抗伤害作用,镇痛阿片机制及药物耐受,并在坐骨神经分支选择损伤（SNI）模型下探究EM-2及类似物1-3的抗神经性疼痛作用,为内吗啡肽的临床应用进行合适条件储备。经鞘内注射研究的多肽药物后,利用小鼠辐射热刺激爪收缩实验产生的爪缩阈值计算最大镇痛效应百分比（%MPE）及表现最大镇痛效果百分之五十时所需药物剂量(ED50值)测定多肽药物的抗伤害作用;通过五种具有特异性拮抗作用的阿片受体拮抗剂和多肽药物进行共同给药,评估酯化后多肽药物的镇痛阿片机制;通过急性耐受实验绘制耐受曲线和计算耐受系数测定EM-2及类似物1-3的药物耐受情况;最后建立SNI模型利用利用Von Frey纤维丝刺激小鼠测定机械疼痛阈值,确定酯化后多肽药物在脊药物在抗神经痛时的镇痛阿片机制是否发生改变。辐射实验结果显示酯化修饰改善EM-2在小鼠脊髓水平上的抗伤害作用,C-末端经甲酯和叔丁酯酯化后的类似物1和3,表现出显著优于EM-2的镇痛活性;多肽药物与拮抗剂共同给药后,得到酯化修饰改变EM-2发挥抗伤害作用的阿片机制,母肽和类似物1均通过μ1-和μ2-阿片受体产生镇痛作用,类似物2通过μ2-阿片受体产生镇痛作用,类似物3是通过μ2-和δ-阿片受体产生的抗伤害作用。药物耐受实验中EM-2及类似物1-3均表现了药物耐受的情况,酯化修饰降低了EM-2的药物耐受性,类似物3耐受改善情况最为显著。在SNI模型实验中,酯化修饰改善EM-2在脊髓水平上的抗神经性疼痛的镇痛作用和镇痛时长,并且相应改变药物发挥镇痛作用时的特异性阿片受体,实验结果中正常小鼠进行辐射热刺激相同,进一步丰富了EM-2及类似物1-3抗伤害作用的实验数据,为内吗啡肽作为临床药物使用做了进一步铺垫。
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